Комбинированная терапия эректильной дисфункции uMEDp

Представлены результаты сравнительного исследования эффективности моно- и комбинированной терапии Импазой и ингибиторами фосфодиэстеразы 5-го типа (силденафилом, тадалафилом, варденафилом). Применение Импазы – единственного препарата, увеличивающего уровень эндогенного NO, – позволило восстановить функцию эндотелия, а также повысить эффективность пероральной монотерапии эректильной дисфункции ингибиторами фосфодиэстеразы 5-го типа за счет их комбинации с Импазой.

Таблица 1. Основные фармакокинетические показатели варденафила, силденафила, тадалафила

Таблица 2. Побочные эффекты, отмеченные более чем у 2% пациентов, %

Рис. 1. Схема двойного эффекта в лечении ЭД

Таблица 3. Распределение больных ЭД по группам терапии, абс. (%)

Таблица 4. Эффективность фармакотерапии в зависимости от различных факторов, абс. (%)

Рис. 2. Побочные эффекты фармакотерапии ЭД

Рис. 3. Сравнительный анализ эффективности Импазы в зависимости от длительности лечения

Рис. 4. Дизайн исследования

Рис. 5. Результаты лечения варденафилом


Медикаментозное лечение эректильной дисфункции


Эрекция – нейроваскулярный феномен, связанный с гормональным контролем, включающий артериальную дилатацию, расслабление гладкой трабекулярной мускулатуры и активацию корпоровеноокклюзивного механизма [1, 2]. Результаты научных и клинических исследований определили новые направления лечения эректильной дисфункции (ЭД). Достижения фармакотерапии и неудачи реконструктивной сосудистой хирургии в отдаленном периоде значительно изменили подходы к лечению ЭД [3].


К наиболее распространенным механизмам ЭД относится эндотелиальная дисфункция, которая характеризуется неадекватной выработкой оксида азота (NO) сосудистым эндотелием в ответ на адекватные стимулы (гемодинамическое воздействие, холинергическую стимуляцию и др. ). В этой связи именно эндотелиальная функция служит одной из мишеней воздействия наиболее эффективных современных лекарственных средств для лечения ЭД – ингибиторов фермента фосфодиэстеразы 5-го типа (ФДЭ-5). Еще одна мишень – центральные дофаминергические механизмы (для апоморфина).


Появление ингибиторов ФДЭ-5, которые в настоящее время считаются наиболее эффективным методом лечения ЭД, произвело революцию в терапии этого заболевания. Подавление активности ФДЭ-5 приводит к замедлению распада и повышению уровня циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) в кавернозной ткани и тем самым способствует индуцированию и поддержанию эрекции. Ингибиторы ФДЭ-5 не оказывают прямого расслабляющего действия на гладкомышечные клетки кавернозных тел полового члена, а действуют путем усиления физиологического эректильного ответа на NO после сексуального возбуждения.


Силденафил


Предсказание экспертов Всемирной организации здравоохранения о том, что «при наличии показаний пероральные препараты станут методом лечения первой линии у большинства больных ЭД в связи с потенциальной эффективностью и неинвазивностью», сбылось, когда на рынке появился первый ингибитор ФДЭ-5 силденафил (силденафила цитрат). Доступность и эффективность силденафила обусловили лучшие результаты лечения ЭД по сравнению с другими методами (интракавернозными инъекциями вазоактивных препаратов, вакуумными устройствами, имплантами и другими хирургическими вмешательствами). Это дало возможность врачам общей практики помогать пациентам с ЭД.


Однако многие мужчины, особенно с тяжелой формой ЭД, диабетом, артериальной гипертензией, перенесшие радикальную простатэктомию, не были полностью удовлетворены существующим лечением и продолжали испытывать негативное влияние ЭД на сексуальные отношения, а значит, и на качество жизни в целом [4–7]. Некоторые фармакокинетические свойства силденафила (период полувыведения, невозможность сочетания с приемом пищи и алкоголя) обусловливают необходимость планировать половой акт, снижают романтичность, ведут к потере спонтанности сексуальной активности, ограничивают мужчину во времени и частоте сексуальных попыток. Кроме этого, существует необъяснимое отсутствие эффекта в 20% случаев. По этим причинам часть пациентов не были довольны лечением силденафилом, а некоторые даже прекратили его использование [8, 9]. Более того, всего 33% пациентов, принимавших силденафил, были удовлетворены в полной степени, и только 50% из тех, кто принимал силденафил, были намерены продолжать лечение [10]. Все вышеперечисленное диктовало необходимость поиска новых высокоэффективных, безопасных и доступных лекарственных препаратов, что привело к созданию таких препаратов, как тадалафил, варденафила гидрохлорид, Импаза.


Тадалафил


Следующим ингибитором ФДЭ-5 после силденафила стал тадалафил. По сравнению с силденафилом тадалафил имеет более длительный период полувыведения (17,5 часа), и его фармакокинетика не зависит от приема пищи и алкоголя [11]. Длительность действия дозы тадалафила (36 часов) позволяет заранее не планировать половой акт, сохранить спонтанность и романтичность сексуальных отношений. Следовательно, сведены на нет или значительно снижены психологическая составляющая и зависимость от таблетки: «принял – совершил половой акт, если нет – ничего не получится». Это помогает больному преодолеть повышенный психоэмоциональный фон (неустойчивость), который есть при ЭД любого происхождения. Не исключается, что тадалафил может обеспечить желаемый результат при отсутствии эффекта от силденафила и наоборот.


Однако у некоторых пациентов, принимающих тадалафил, побочные эффекты в виде головной боли, изжоги или боли в спине наблюдаются столь долго, сколько действует препарат, то есть 36 часов и более (до трех суток), что существенно ограничивает применение препарата. Кроме того, проведенные исследования показывают, что только 13% из опрошенных пациентов с ЭД заинтересованы в увеличении длительности действия препаратов, их больше волнует надежность (40%) и безопасность (40%) получаемой терапии [7].


Варденафил


Высокоэффективным и наиболее мощным представителем ингибиторов ФДЭ-5 является варденафил [12–14]. Согласно результатам исследований in vitro, варденафил наиболее избирательно (в 10 раз сильнее силденафила и в 13 раз сильнее тадалафила) действует на ФДЭ-5 – основную мишень лечения ЭД [14]. Влияние на ФДЭ-6, изофермент, содержащийся в сетчатке глаза, при блокировании которого возникают нарушения цветоощущения, у варденафила выражено меньше, чем у силденафила. Кроме того, варденафил меньше, чем силденафил и тадалафил, влияет на ФДЭ-11, содержащуюся в яичках [13]. Таким образом, варденафил высоко селективен в отношении ФДЭ-5 и поэтому более безопасен. Препарат не угнетает сперматогенез и не вызывает нарушения цветоощущения.


Варденафил быстрее всех ингибиторов ФДЭ-5 всасывается после перорального введения, максимальный уровень концентрации препарата в плазме крови у некоторых мужчин достигается уже через 15 минут после приема. В 90% случаев максимальная концентрация (Cmax) достигается через 30 минут после перорального приема и поддерживается до 120 минут (табл. 1) [13]. Результаты исследований показали, что даже при ежедневном применении препарат не накапливается в организме [14]. Это принципиальное отличие варденафила от тадалафила, значительная длительность периода полувыведения которого служит причиной нежелательных эффектов при ежедневном приеме. Кроме того, прием пищи и алкоголя не влияет на эффективность варденафила [15].


Варденафил выпускается в трех дозировках: 5, 10 и 20 мг, благодаря чему возможен индивидуальный подбор дозы.


Побочные эффекты при приеме варденафила кратковременны и незначительны. При применении варденафила, как и других ингибиторов ФДЭ-5, наблюдаются головная боль и приливы (табл. 2). В отличие от других ингибиторов ФДЭ-5 боль в спине и нарушение зрения на фоне приема варденафила встречаются реже [16–18]. В первой фазе клинического исследования варденафила были зафиксированы два случая приапизма (на фоне приема дозы 40 мг) [17], однако в дальнейших исследованиях случаи приапизма не отмечены.


В одном из клинических исследований из-за развития побочных эффектов лечение прекратили 3,7% пациентов, принимавших варденафил, и 1,4% пациентов, получавших плацебо [15]. В другом исследовании наиболее частыми причинами преждевременного прекращения приема препарата послужили головная боль (0,7%), приливы (0,4%), ринит (0,3%).


Одной из основных проблем лечения ЭД является неэффективность ингибиторов ФДЭ-5 у определенных групп больных. Как показало многоцентровое двойное слепое исследование PROVEN (463 пациентов с умеренной и тяжелой ЭД), применение варденафила по сравнению с плацебо привело к статистически и клинически значимому улучшению эректильной функции у больных, ранее безуспешно принимавших силденафил (в том числе в дозе 100 мг). Показатель эректильной функции (по Международному индексу эректильной функции – МИЭФ) увеличился на восемь баллов при приеме варденафила и только на один балл в группе плацебо. Помимо этого, 62% больных, получавших варденафил, отметили улучшение эрекции (в группе плацебо 15%).


Импаза


Ингибиторы ФДЭ-5 улучшают эрекцию за счет замедления распада цГМФ. Другой механизм увеличения количества цГМФ – активация NO-синтазы. Первый и пока единственный препарат, обладающий таким механизмом действия, – отечественный препарат Импаза (Материа Медика Холдинг, Россия). Активное вещество препарата Импаза – антитела в релиз-активной форме к эндотелиальной NO-синтазе (NO-синтетазе) (РА АТ eNOS).


Теоретической предпосылкой для создания Импазы стало открытие модифицирующих свойств РА АТ [19]. О механизмах действия Импазы как представителя нового класса лекарственных средств на основе РА АТ, с одной стороны, и принципиально нового средства восстановления эректильной функции, с другой, можно с достаточной уверенностью судить на основании экспериментальных исследований.


Согласно доклиническим исследованиям, при пероральном курсовом введении крысам-самцам в условиях физиологического (сезонного) и возрастного угнетения репродуктивной функции препарат Импаза достоверно стимулировал половую активность и повышал копулятивную функцию животных. При этом изменение некоторых показателей свидетельствовало о влиянии препарата на центральные механизмы эрекции [20, 21].


На фоне введения Импазы достоверно увеличивалось содержание в ткани кавернозных тел внутриклеточного уровня цГМФ (сходные данные получены и для силденафила) [22]. Однако в отличие от силденафила как при однократном, так и при курсовом введении Импазы в ткани кавернозных тел повышалось содержание производных NO. Увеличение содержания NO в ткани кавернозных тел животных, получавших Импазу, обусловлено дву­кратным повышением активности NO-синтазы (источники NO в кавернозных телах – нейрональная и эндотелиальная NO-синтазы).


Таким образом, экспериментально подтвержден основной периферический механизм действия Импазы: повышение (восстановление) активности эндотелиальной NO-синтазы – ключевого фермента, определяющего поддержание эрекции. То есть при введении препарата повышается (восстанавливается) способность эндотелия вырабатывать NO, а значит, Импаза способствует восстановлению эндотелиальной функции. Кроме того, результаты доклинических и клинических исследований позволяют предположить способность Импазы не только улучшать, но и восстанавливать эректильную функцию.


Схематично механизм действия препарата Импаза представлен на рис. 1 и заключается в повышении активности эндотелиальной NO-синтазы и усилении выработки NO в кавернозной ткани. Этот эффект может быть опосредован системой естественных антител, принимающих участие в иммунонейроэндокринной регуляции гомеостаза. Естественные антитела могут выступать в роли факторов, «экранирующих» эндотелиальную NO-синтазу от влияния ее эндогенных ингибиторов (липопротеины низкой плотности, продукты гликозилирования, фактор некроза опухоли, асимметричный диметиларгинин и др.).


Среди преимуществ препарата Импаза – достаточная эффективность, разрешение использования на фоне приема нитратов, практически полное отсутствие побочных эффектов и системных негативных влияний, относительно низкая стоимость. Курсовое применение с последовательным увеличением эффективности у части больных указывает на лечебный эффект Импазы [23]. Кроме того, различные механизмы действия Импазы и ингибиторов ФДЭ-5 обусловили возможность назначения указанных средств в комбинации для повышения эффективности лечения и одновременного снижения дозы ингибиторов ФДЭ-5.


Цель исследования


Оценка эффективности пероральной моно- и комбинированной терапии ингибиторами ФДЭ-5 (силденафилом, тадалафилом, варденафилом) и Импазой у больных ЭД различного  генеза.


Материал и методы


В исследование включены 218 мужчин в возрасте 21–73 года (в среднем 58,1 ± 13,2 года), обратившихся по поводу ЭД. Распределение по возрасту: до 35 лет – 58 больных, 35–55 лет – 69 больных, старше 55 лет – 91 больной.


У 174 больных определены возможные этиологические факторы ЭД: эссенциальная артериальная гипертензия (n = 81), сахарный диабет (n = 27), ишемическая болезнь сердца (n = 15), остеохондроз пояснично-крестцового отдела позвоночника (n = 23), синдром хронической тазовой боли (n = 21), следствие радикальных операций на органах малого таза (n = 7). У восьми больных установить этиологию органических нарушений не удалось. У 36 больных выявлена психогенная ЭД.


Всем больным проводили обследование, которое включало анализ данных истории заболевания и анамнеза половой активности, анкетирование (МИЭФ), физикальное обследование, Виагра-тест, интракавернозный фармакологический тест с простагландином Е1, фармакодопплерографию сосудов полового члена с аудио-визуальной сексуальной стимуляцией до и после моделирования искусственной эрекции, электромиографию полового члена, анализ крови на гормоны и выполнение стандартных лабораторных исследований (общий анализ крови, общий анализ мочи, глюкоза крови, креатинин, липидный профиль).


По степени тяжести ЭД больные распределились следующим образом: легкая (18–25 баллов) – 74 (33,9%), средняя (11–17 баллов) – 91 (41,7%), тяжелая степень (10 и менее баллов) – 53 (24,4%) больных.


По результатам комплексного андрологического обследования, психогенной ЭД страдали 36 (16,5%) пациентов, артериогенный компонент преобладал у 87 (39,9%), веноокклюзивный – у 54 (24,8%), нейрогенный – у 41 (18,8%) больного.


Пациенты были разделены на три группы, сопоставимые по количеству и возрасту больных, предположительной этиологии, патогенезу и степени тяжести ЭД (табл. 3). Первая группа (n = 81) принимала силденафил в индивидуально подобранной дозе начиная со 100 мг с дальнейшей возможностью уменьшения дозы в зависимости от эффекта, переносимости и выраженности побочных реакций два-три раза в неделю в течение шести месяцев. Вторая группа (n = 64) принимала тадалафил в дозе 20 мг два-три раза в неделю в течение шести месяцев. Третья группа (n = 73) принимала Импазу по одной таблетке под язык до полного рассасывания через день в течение шести месяцев.


Эффективность лечения во всех группах оценивали по увеличению показателя «эректильная функция» анкеты МИЭФ на 3 и более баллов либо по достижению 26 баллов.


Результаты


Общая эффективность терапии силденафилом составила 77,8%, тадалафилом – 81,3%, Импазой – 56,2%. Было проанализировано влияние различных факторов (возраста пациентов, патогенеза и степени тяжести ЭД) на эффективность лечения (табл. 4). У мужчин моложе 35 лет все препараты продемонстрировали сравнимую эффективность. У мужчин старше 55 лет эффективность тадалафила была значительно выше таковой других препаратов. Возможно, пациенты в этом возрасте больше нуждаются в прелюдии к половому акту и больше значения придают атрибутам секса (романтической обстановке, ужину и т.п.).


Эффективность ингибиторов ФДЭ-5 была в целом схожей и не зависела от патогенеза ЭД. Однако при веноокклюзивной ЭД тадалафил оказался эффективнее, что может быть связано с фармакологическими особенностями препарата и его длительным нахождением в плазме крови. Импаза была эффективнее при психогенной и компенсированной и субкомпенсированной артериогенной ЭД.


При возрастании степени тяжести ЭД эффективность действия всех препаратов закономерно снижалась.


При лечении силденафилом основные побочные явления возникли после приема дозы 100 мг натощак: головная боль (n = 11, 13,6%), покраснение лица и шеи (n = 7, 8,6%), диспепсия (n = 5, 6,2%), нарушения цветовосприятия (n = 3, 3,7%) (рис. 2). Эти явления сохранялись в период от нескольких десятков минут до четырех часов. На фоне приема тадалафила регистрировались такие побочные эффекты, как головная боль (n = 8, 12,5%), диспепсия (n = 6, 9,4%), покраснение лица и шеи (n = 4, 6,3%), боль в спине (n = 2, 3,1%). Длительность побочных эффектов колебалась от нескольких часов до нескольких суток, а в некоторых случаях побочные эффекты сохранялись в течение всего периода действия препарата, то есть на протяжении 36 часов и более (максимально до трех суток). У пациентов, принимавших Импазу, не было зафиксировано ни одного побочного эффекта. Какого-либо отрицательного влияния Импазы на течение сопутствующих заболеваний не наблюдалось, а потому не возникла необходимость изменения терапии.


В группе пациентов, принимавших Импазу, эффективность лечения медленно нарастала: от 33,2% после первого месяца до 56,2% после шести месяцев лечения, при этом заметные изменения 19 (26%) пациентов отметили на третий-четвертый месяц (рис. 3). Сначала пациенты сообщали об улучшении и восстановлении спонтанных эрекций, набухании и увеличении полового члена, то есть его нахождении в состоянии постоянной частичной тумесценции, а после трех-четырех месяцев приема Импазы – о нормализации адекватных эрекций. Это свидетельствовало о кумулятивном эффекте препарата. Таким образом, для наступления стойкого лечебного эффекта Импазу необходимо принимать длительно, не менее трех-четырех месяцев.


С учетом различного механизма действия ингибиторов ФДЭ-5 (силденафила, тадалафила) и Импазы было принято решение о назначении их в комбинации пациентам, у которых монотерапия была неэффективна или наблюдались выраженные побочные эффекты (рис.  4).


18 больных без эффекта от приема силденафила начали дополнительно принимать препарат Импаза по одной таблетке через день. Эта комбинация позволила получить положительный результат у восьми больных. Десяти больным без эффекта был назначен тадалафил, который оказался эффективен у двух. Оставшихся восемь больных перевели на интракавернозные инъекции. Однако после появления на российском рынке в ноябре 2003 г. варденафила им был назначен этот ингибитор ФДЭ-5.


Комбинирование Импазы и силденафила у 12 пациентов, испытывавших на фоне приема силденафила 100 мг сильную головную боль, позволило у восьми больных снизить дозу силденафила до 50 мг, которая ранее была недостаточно эффективной, при этом эффективность оставалась на прежнем уровне, а нежелательные явления отсутствовали. Четыре пациента, которым снизить дозу силденафила не удалось, в дальнейшем успешно принимали тадалафил, не отмечая каких-либо нежелательных явлений.


12 больных без эффекта на монотерапии тадалафилом также начали принимать Импазу по одной таблетке через день. Комбинация оказалась эффективной у шестерых. У одного из оставшихся шести больных был получен хороший эффект после приема силденафила в дозе 100 мг, остальные пять были переведены на терапию интракавернозными инъекциями, а в дальнейшем включены в группу терапии варденафилом.


Пациентам первой группы, принимавшим Импазу без эффекта (n = 32), были назначены силденафил (n = 16) и тадалафил (n = 16). Положительные результаты были получены на фоне приема силденафила у 11 (68,7%), тадалафила – у 12 (75%) больных. Девять больных без эффекта перевели на интракавернозные инъекции. В дальнейшем эти пациенты также вошли в группу лечения варденафилом.


После выхода на рынок варденафила 22 больных, переведенных на интракавернозные инъекции вазоактивных препаратов, стали получать этот препарат. В группу терапии варденафилом также были включены 32 первичных пациента с ЭД. Общее число больных составило 54 (рис. 5). Сначала они принимали варденафил 20 мг за 20–40 минут до полового акта. Затем доза была индивидуально скорректирована в зависимости от эффекта и переносимости: или уменьшена до 10,5 мг, или оставлена преж­ней – 20 мг. Курс лечения варденафилом составил три месяца. Эффективность лечения оценивали ежемесячно с помощью анкеты МИЭФ.


Варденафил оказался эффективен у 44 (81,5%) больных, в том числе у 28 (87,5%) первичных больных и у 16 (72,7%) больных, уже прошедших лечение силденафилом, тадалафилом, Импазой и их комбинациями без эффекта. У 19 (59,4%) первичных больных эффективная доза варденафила составила 10 мг, 16 (72,7%) больных, изначально включенных в исследование, успешно принимали варденафил в дозе 20 мг.


Четверо первичных больных не отреагировали на терапию варденафилом. Шести больным не помог ни один из ингибиторов ФДЭ-5. После трех неудачных попыток проведения полового акта на фоне приема варденафила эти десять пациентов были переведены на комбинацию «варденафил + Импаза». Импазу принимали по одной таблетке через день под язык до полного рассасывания. Эффективность лечения оценивали с помощью анкеты МИЭФ ежемесячно. Положительный эффект был получен к концу третьего месяца у семи больных. Это позволило увеличить эффективность монотерапии варденафилом с 81,5 до 94,4%.


Лечение варденафилом в целом переносилось хорошо, эффективность и побочные эффекты не зависели от приема пищи или алкоголя. Побочные эффекты наблюдались в основном после дозы 20 мг на фоне пиковой концентрации препарата в крови (50–90 минут): головная боль (n = 7, 12,9%), приливы к лицу или шее (n = 6, 11,1%), заложенность носа (n = 6, 11,1%), диспепсия (n = 2, 3,7%). Явления были легкой степени тяжести, сохранялись в период от нескольких десятков минут до полутора часов, не требовали приема дополнительных лекарств или отмены препарата, не послужили причиной прекращения лечения.


Обсуждение


Современная фармакотерапия ЭД требует соблюдения определенных принципов. Прежде всего сексуальная реабилитация пациентов должна обеспечиваться в кратчайшие сроки. Желательно, чтобы уже в начале лечения пациент смог осуществить половой акт. Это улучшит психоэмоциональное состояние и повысит эффективность проводимой терапии. Надо понимать, что каждый неудачный половой акт усугубляет течение ЭД.


Еще один важный момент – необходимость проведения комплексного андрологического обследования. Некоторые авторы предлагают назначать терапию без обследования, что, на наш взгляд, неверно. Во-первых, многие больные хотят знать причину своего заболевания. Во-вторых, врач будет определять тактику лечения с учетом факторов риска, этиологии, патогенеза и степени тяжести ЭД. Иногда только ликвидация факторов риска, коррекция сопутствующей терапии могут дать определенные результаты и в корне изменить ход терапии. К примеру, пациенту, принимающему нитраты, противопоказан прием ингибиторов ФДЭ-5, замена нитроглицерина на другое эффективное лекарство даст возможность принимать ингибиторы ФДЭ-5. В-третьих, сравнивая результаты обследования, врач сможет наблюдать пациента в динамике, объективно оценивать эффективность проводимой терапии и вносить коррективы по мере необходимости (переходить с более инвазивной на менее инвазивную, с более дорогой на менее дорогую терапию). В-четвертых, обследование поможет врачу разобраться в сложных ситуациях. К примеру, в литературе и практике известно, что эффективность силденафила снижается при длительном применении. Это может быть связано как с эффектом тахифилаксии, так и с прогрессированием основного заболевания, в том числе ЭД. Если врач не знает исходные показатели пенильного кровотока, определяемые при допплерографии сосудов полового члена, и кавернозной электрической активности, регистрируемой при электромиографии кавернозных тел, то ему будет трудно разобраться в подобных ситуациях.


При подборе терапии ЭД также необходимо учитывать сексуальные привычки мужчины (возможность запланировать половой акт, сочетать половую жизнь с приемом пищи, в том числе жирной, и употреблением алкоголя).


Следует отметить, что, несмотря на одинаковый механизм действия, ингибиторы ФДЭ-5 могут демонстрировать различную эффективность в каждом конкретном случае. Применение ингибиторов ФДЭ-5 в комбинации с Импазой (учитывая различный механизм действия) позволяет повысить эффективность и уменьшить побочные эффекты фармакотерапии.


Принимая во внимание все вышеперечисленные принципы терапии, мы смогли повысить эффективность фармакотерапии с 56,2 до 94,4%, а также определить показания и противопоказания к назначению каждого препарата.


Пациентам молодого возраста, с психогенной, изолированной нейрогенной (остеохондроз), компенсированной и субкомпенсированной артериогенной ЭД легкой или средней степени, сопутствующей ишемической болезнью сердца или принимающим нитраты можно назначить стартовое лечение Импазой, учитывая достаточную эффективность препарата в перечисленных случаях. При неэффективности Импазы, а также ЭД тяжелой степени или средней степени при веноокклюзивной ЭД показаны ингибиторы ФДЭ-5.


Пациентам, которые не испытывают необходимости в сочетании половой активности с приемом пищи или алкоголя, можно рекомендовать силденафил, эффект которого ослабляется жирной пищей или алкоголем. Если такая необходимость есть, нужно выяснить, насколько важна для пациентов возможность проведения повторных половых актов в течение суток или утренних половых актов. При положительном ответе препаратом выбора станет тадалафил. Если пациентам помимо возможности принимать пищу и алкоголь важно быстрое начало действия препарата, а эффект длительностью несколько часов достаточен для половых актов, в том числе повторных, то им показан варденафил в индивидуально подобранной дозе.


Если один из ингибиторов ФДЭ-5 не помогает, нужно назначать другой, а не отказываться от этого вида фармакотерапии. По нашим наблюдениям, даже в случае неэффективности 100 мг силденафила и 20 мг тадалафила был эффективен варденафил, причем не только в дозе 20 мг, но и 10 мг и даже 5 мг. После подбора терапии врач должен контролировать больного и вести динамическое наблюдение за лечением.


Мы предлагаем назначать Импазу с первых дней лечения совместно с ингибиторами ФДЭ-5. Добавление Импазы позволяет уменьшить выраженность побочных эффектов монотерапии за счет снижения дозы ингибиторов ФДЭ-5 при сохранении эффективности на прежнем уровне. Кроме того, такая терапия позволяет увеличить интервалы между приемом ингибиторов ФДЭ-5, не влияя на способность к проведению успешного полового акта.


По мере длительного лечения Импазой и ингибиторами ФДЭ-5 происходит восстановление адекватных и спонтанных эрекций, что подтверждается не только субъективными, но и объективными данными. Так, наблюдается увеличение кавернозного кровотока (данные ультразвуковой допплерографии полового члена с аудиовизуальной сексуальной стимуляцией) и кавернозной электрической активности (данные электромиографии полового члена) [24–26]. Появляется возможность уменьшить минимально эффективную дозу ингибитора ФДЭ-5 и постепенно от него отказаться с переводом больного на монотерапию Импазой, а впоследствии даже и ее отмены.


Заключение


Появление препарата Импаза, обладающего такими преимуществами, как достаточная эффективность, возможность сочетания с приемом нитратов, полное отсутствие побочных эффектов, курсовой лечебный эффект и относительная низкая стоимость, расширило возможности фармакотерапии ЭД.


Проведенное исследование показало, что применение отечественного препарата Импазы – единственного препарата, повышающего уровень эндогенного NO, – позволило достичь лечебного эффекта терапии ЭД, восстановить функцию эндотелия, а также повысить эффективность пероральной монотерапии ЭД ингибиторами ФДЭ-5 за счет их комбинации с Импазой.


К сожалению, в некоторых случаях любая пероральная фармакотерапия неэффективна. В таких случаях используются интракавернозные инъекции или другие виды лечения (вакуум-терапия, хирургическое вмешательство).


Изучение препаратов для лечения ЭД с другими механизмами действия и выявление их влияния на состояние кавернозных тел должны стать предметом дальнейших исследований в этой области.

Подходы к рациональному выбору ингибиторов фосфодиэстеразы 5-го типа у пациентов с сердечно-сосудистыми и эндокринными заболеваниями

Эректильная дисфункция (ЭД) является весьма распространенным состоянием, характеризующимся неспособностью мужчины достигать и поддерживать эрекцию, достаточную для удовлетворения сексуальной активности [1]. По данным классического исследования MMAS (Массачусетское исследование по изучению вопросов старения мужчин) [2], у 52% мужчин старше 40 лет развивается ЭД разной степени выраженности.

В общей структуре пациентов с ЭД на долю пациентов с сахарным диабетом (СД) приходится более 40% случаев, т. е. практически каждый второй мужчина с ЭД страдает СД. Установлено, что риск возникновения ЭД при наличии СД в 3 раза выше, чем в общей популяции [3]. В популяции пациентов с СД отмечается значительное «омоложение» ЭД. Так, если в основной популяции начало половых нарушений приходится на 40 лет и старше, то в группе пациентов с СД нарушения половой функции нередко встречаются уже в 25 лет, достигая 20%, а в возрасте 70 лет — 95% [4]. Кроме того, развитие СД значительно повышает частоту развития тяжелых, трудно поддающихся лечению форм ЭД. Установлено, что более 60% мужчин 35—70 лет с установленным диагнозом СД и индексом массы тела (ИМТ) >24 страдают нарушением эректильной функции. Причем распространенность среднетяжелой и тяжелой форм ЭД значительно превалирует над легкой и умеренной [5]. ЭД является типичным осложнением СД, которое наряду с другими, лучше изученными осложнениями (диабетическая микро- и макроангиопатия, диабетическая полинейропатия, диабетическая ретинопатия и др.) приводит к значительному ухудшению качества жизни пациента и требует не менее грамотного и профессионального подхода к лечению.

Несмотря на то что к концу 90-х годов. XX века было предложено большое количество методов терапии ЭД, появление на фармацевтическом рынке в 1998 г. силденафила, первого представителя нового класса лекарственных средств — ингибиторов фосфодиэстеразы 5-го типа (ИФДЭ5), стало революционным достижением в фармакотерапии ЭД. Успех силденафила, а затем и других ИФДЭ5 связан с рядом преимуществ, выгодно отличающих эту группу препаратов от других групп лекарственных средств, используемых для терапии ЭД: высокая эффективность, хорошая переносимость, «физиологичность» действия, удобство применения, относительно невысокая цена и др. В 2002 и 2003 гг. было зарегистрировано два новых препарата, относящихся к группе ИФДЭ5, — тадалафил (сиалис, «Eli Lilly») и варденафил (Левитра, «Bayer-Schering»), а в 2008 г. в России зарегистрирован уденафил (Зидена, Валента).

С этого момента перед врачами и пациентами встал вопрос об объективном и рациональном выборе одного из четырех ИФДЭ5 для конкретного пациента. В первую очередь выбор между существующими на рынке ИФДЭ5 осложняется тем, что все четыре представителя этой группы препаратов имеют одинаковый механизм действия и сопоставимую стоимость. По данным мониторинга цен на август 2010 г. (прайс-листы крупнейших дистрибьюторов Российской Федерации), относительная стоимость одной упаковки (4 таблетки) эквивалентных доз силденафила, тадалафила, варденафила и уденафила составила 143, 166, 135 и 100% соответственно. Важно отметить, что в настоящее время нет данных о качественных сравнительных клинических исследованиях, которые бы выявили достоверные различия в эффективности или безопасности существующих на рынке ИФДЭ5 [6].

Тем не менее различия между ИФДЭ5 существуют, и знание этих различий позволяет подобрать оптимальный препарат для конкретного пациента. Учет особенностей отдельных ИФДЭ5 важен, прежде всего, для пациентов с наличием сопутствующих заболеваний (СД, артериальная гипертензия, ИБС и др.), получающих сопутствующую терапию, зачастую несколькими классами препаратов.

Сравнительная фармакодинамика и фармакокинетика ИФДЭ5

В связи с тем что в клинических исследованиях не было получено убедительных данных о преимуществе того или иного ИФДЭ5, особенности фармакокинетики и фармакодинамики ИФДЭ5 становятся важнейшим критерием выбора терапии. Основной фармакодинамический эффект ИФДЭ5 — обратимое ингибирование фермента ФДЭ5. Чем сильнее связь препарата и фермента (аффинность), тем значительнее ингибируется ФДЭ5. Степень воздействия препарата на ФДЭ5 in vitro оценивают с помощью величины IC50 — концентрации препарата, позволяющей ингибировать 50% активности ФДЭ5. Соответственно, чем меньше IC50, тем выше способность препарата ингибировать ФДЭ5.

При сравнении фармакодинамических параметров можно убедиться, что наибольшей активностью in vitro и избирательностью влияния на ФДЭ5 обладает варденафил, затем тадалафил. Силденафил и уденафил уступают по этому параметру и обладают сопоставимой активностью (табл. 1). В то же время при сравнении фармакодинамики ИФДЭ5 крайне важно учитывать не только активность того или иного препарата в отношении ФДЭ5, но и их селективность к другим изоферментам ФДЭ. ФДЭ относятся к суперсемейству металлофосфогидролаз, которые специфически расщепляют остаток 3′,5′-циклического фосфата цАМФ и/или цГМФ, переводя его в соответствующий 5′-нуклеотид; участвуют в регуляции внутриклеточного соотношения цАМФ и цГМФ. В настоящее время описаны 11 типов изоферментов ФДЭ, которые в свою очередь подразделяются на 21 подтип. Изоферменты ФДЭ играют важную роль в сокращении гладкой и поперечнополосатой мускулатуры, регулировании тонуса сосудов, функции эндокринных и других органов.

Очевидно, что активность ИФДЭ5 в отношении изофермента 5 определяет основной фармакологический эффект препарата — расслабление гладкой мускулатуры сосудов пещеристого тела, в то время как его активность в отношении других изоферментов — ФДЭ1-ФДЭ4 и ФДЭ6-ФДЭ11 — будет определять спектр и выраженность нежелательных лекарственных реакций (НЛР), а также переносимость. Для количественной оценки используют понятие селективности — отношение IC50 для ФДЭ 1-4, 6-11 к IC50 для ФДЭ5. В силу высокой селективности и обратимости действия ИФДЭ5 их применение не сопровождается серьезными и клинически значимыми НЛР. Однако, назначая тот или иной препарат, нельзя не учитывать возможности угнетения других изоферментов, кроме ФДЭ5. Установлено, что тадалафил и варденафил обладают более высокой селективностью, чем силденафил. Причем из-за сходства молекул силденафила и варденафила имеется сходство и в их селективности по отношению к различным изоферментам ФДЭ. Варденафил в меньшей степени, чем другие ИФДЭ5, блокирует ФДЭ2, ФДЭ3, ФДЭ4, ФДЭ7, ФДЭ8, ФДЭ10 и ФДЭ11, а тадалафил — ФДЭ1, ФДЭ6 и ФДЭ9 [7, 11]. Существует мнение, что именно высокая селективность варденафила в отношении ФДЭ5 объясняет более высокую эффективность этого препарата перед другими ИФДЭ5 у пациентов с СД. В частности, в исследованиях in vivo установлено, что в условиях модели эндотелиальной дисфункции именно варденафил сохранял свою активность в отличие от других ИФДЭ5. В то время как при интактном эндотелии достоверных различий в действии на ФДЭ5 между разными ингибиторами не отмечалось [12].

Изучение фармакологии ИФДЭ5 продемонстрировало существенные различия в фармакокинетике препаратов этой группы. Установлено, что самый короткий период достижения пиковой концентрации и соответственно самое быстрое время развития эффекта имеет варденафил — 0,66 ч (табл. 2). Этот фармакокинетический параметр тесно связан со скоростью развития эффекта: у 64% мужчин эрекция наступала уже через 10—15 мин после применения препарата. При использовании силденафила число таких пациентов было существенно меньше — 35%. Данные о возникновении эрекции у мужчин через 10—15 мин после приема тадалафила отсутствуют.

Фармакокинетические параметры тесно связаны с активностью препарата in vitro — наличие у препарата более высокой активности позволяет использовать меньшую действующую концентрацию и, следовательно, снизить риск развития побочных эффектов, что является немаловажным фактором при длительном применении лекарства. Это в полной мере относится к варденафилу, концентрация которого в плазме крови после приема средней дозы в 15—20 раз ниже, чем у силденафила, тадалафила и уденафила, при одинаковой клинической эффективности.

Самый длительный период полувыведения (T1/2) характерен для тадалафила и в меньшей степени для уденафила — 17,5 и 8,5—12,8 ч соответственно. Клинически эти данные могут быть интерпретированы следующим образом: по продолжительности действия тадалафил и в меньшей степени уденафил превосходят другие ингибиторы ФДЭ5 — длительность действия составляет 36 и 12 ч соответственно. Вопрос о преимуществах использования препаратов с длительным T1/2 в настоящее время остается спорным. Это связано с тем, что преимущества, обусловленные относительно высокой комплаентностью пациентов при приеме длительно действующих препаратов, могут нивелироваться снижением его безопасности, переносимости и риска лекарственных взаимодействий вследствие длительной циркуляции лекарства в организме пациента.

Существует мнение, что применение препаратов с длительным периодом полувыведения (тадалафил) оправдано лишь у отдельных категорий пациентов (молодые, без сопутствующей фармакотерапии, потенциальной потребности в нитратах, с нормальной функцией печени и почек). Модификация дозы, требующаяся у отдельных категорий пациентов или необходимая в случае развития лекарственных взаимодействий, возможна при наличии форм препарата с разными дозировками. Такие формы в России зарегистрированы для препаратов силденафил (25, 50 и 100 мг) и варденафил (5, 10 и 20 мг). Тадалафил представлен на отечественном рынке одной (20 мг), а уденафил двумя (100 и 200 мг) лекарственными формами, что ограничивает возможности их гибкого дозирования. В то же время необходимость модификации дозы в условиях реальной клинической практики возникает достаточно часто (табл. 3).

Важным фактором при выборе препарата является его взаимодействие с пищей и другими лекарственными средствами. Доказано, что одновременный прием жирной пищи уменьшает и задерживает всасывание силденафила, снижая его биодоступность на 20—40%. Поэтому важным преимуществом варденафила и тадалафила является их слабое взаимодействие (отсутствие взаимодействия) с жирной пищей. Зависимость скорости и полноты всасывания варденафила от жирности пищи можно представить следующим образом: если содержание жиров превышает 57%, то скорость и полнота всасывания достоверно уменьшаются, а если содержание жиров не превышает 30%, то данные показатели не изменяются. Пища достоверно не влияет на пиковую концентрацию варденафила, однако почти в 2 раза увеличивает время ее достижения, тем самым замедляя время развития терапевтического эффекта [30, 31].

Все нитраты в той или иной степени обладают гипотензивным эффектом. Совместное назначение нитратов и ИФДЭ5 может приводить к потенцированию гипотензивного действия вплоть до развития тяжелых коллаптоидных состояний. Такой синергизм объясняется фармакологическим взаимодействием — усилением активности эндогенного (ИФДЭ5) или экзогенного (нитраты) NO с последующим расширением сосудов. В связи с этим ИФДЭ5 противопоказаны пациентам, принимающим нитраты [32]. Необходимо помнить, что силденафил обладает гемодинамическим действием, сопоставимым с таковым некоторых нитратов, и может снижать артериальное давление (АД) у здоровых лиц на 10 мм рт.ст. при приеме одной дозы. Варденафил в меньшей степени влияет на системную гемодинамику [33]. В инструкции к применению тадалафила указано, что он противопоказан пациентам, принимающим любые формы нитратов. В случае экстренной необходимости в назначении нитратов больным, ранее получавшим тадалафил, необходимо соблюсти 48-часовой интервал между последним его приемом и назначением нитратов. Кроме того, рекомендуется тщательный мониторинг гемодинамических показателей [28]. Очевидно, что способность тадалафила взаимодействовать с нитратами в течение длительного периода после его назначения существенно ограничивает число пациентов, которым этот препарат рекомендуется назначать.

При одновременном назначении ИФДЭ5, обладающих системным сосудорасширяющим эффектом, и антигипертензивных препаратов, например α-блокаторов, существует риск потенцирования антигипертензивного действия. Установлено клинически значимое снижение АД при приеме силденафила и амлодипина [34]. Напротив, при одновременном назначении нифедипина и варденафила потенцирующего влияния на АД выявлено не было [35]. При применении α-блокаторов рекомендуется соблюдать 4-часовой интервал между их приемом и приемом силденафила.

Установлено, что прием 10 мг варденафила пациентами, длительно получавшими доксазозин, не приводил к значимому снижению АД [36]. Одновременное назначение тадалафила и α-блокаторов противопоказано, за исключением тамсулозина (0,4 мг/сут) и силодозина (8 мг/сут). Одновременное назначение тадалафила и доксазозина, а также некоторых других представителей класса антигипертензивных препаратов (метопролол, эналаприл, антагонисты рецепторов ангиотензина II) приводило к достоверному снижению АД [28]. В инструкциях к применению ИФДЭ5 отмечено, что ингибиторы ферментов CYP2C9 (толбутамид, варфарин) и CYP2D6 (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, трициклические антидепрессанты) не оказывают влияния на фармакокинетику силденафила, варденафила и тадалафила [27—29]. Однако специальных исследований, посвященных вопросам взаимодействия данных групп препаратов, не проводилось. Учитывая развитие современных фармакогенетических знаний, потребность в подобных исследованиях растет.

Эффективность и безопасность ИФДЭ5

В настоящее время наибольшее значение при выборе терапевтического вмешательства имеют данные сравнительных рандомизированных исследований, систематических обзоров и мета-анализов — основных инструментов доказательной медицины. За период присутствия ИФДЭ5 на фармацевтическом рынке проведено более 500 рандомизированных клинических исследований, направленных на изучение их эффективности и безопасности (табл. 4).

Принимая во внимание, что эффективность зарегистрированных ИФДЭ5 по сравнению с плацебо ни у кого не вызывает сомнений, позволим себе не приводить результаты этих исследований. Для получения более детальной информации можно рекомендовать ознакомиться с существующими систематическими обзорами и мета-анализами рандомизированных контролируемых исследований силденафила, тадалафила и варденафила [37—40]. Однако даже качественные исследования или мета-анализы, сравнивающие отдельные препараты с плацебо, не могут ответить на вопрос: какой из существующих на рынке препаратов наиболее эффективен и безопасен? Ответ на него могут дать только результаты прямого сравнения этих препаратов. Подобных исследований в настоящее время проведено относительно немного (табл. 5).

В исследовании F. Sommer пациенты, ранее не получавшие лечение ИФДЭ5, после 4-недельного периода отмывки случайным образом распределялись в одну из групп: силденафил (50 или 100 мг), варденафил (10 или 20 мг), тадалафил (10 или 20 мг), плацебо. После 6 нед терапии одним препаратом пациенты переводились на другой режим лечения. Было установлено, что все препараты улучшают эректильную функцию по сравнению с плацебо, однако достоверных различий между ними не обнаружено. В то же время анализ предпочтений пациентов показал, что в максимальных дозах 18% исследуемых предпочли силденафил (100 мг; группа 1), 40% — тадалафил (20 мг; группа 2) и 43% — варденафил (20 мг; группа 3).

Исследование I. Eardley также было посвящено изучению предпочтений пациентов в отношении ИФДЭ5 — силденафила и тадалафила. В исследовании участвовал 291 пациент, каждый из которых в течение 8 нед принимал силденафил или тадалафил. Оказалось, что 71% мужчин отдали предпочтение тадалафилу, а 29% — силденафилу (p<0,001). В аналогичном исследовании A. von Keitz участвовал 181 пациент, из которых 73% отдали предпочтение тадалафилу, а 27% — силденафилу (p<0,001).

Эффективность варденафила и силденафила у больных с ЭД, а также предпочтения пациентов сравнивали в крупном многоцентровом рандомизированном исследовании E. Rubio-Aurioles. После недельного периода отмывки 931 пациента случайным образом распределяли в одну из групп 4-недельной терапии варденафилом (20 мг) или силденафилом (100 мг). Оба препарата продемонстрировали сопоставимо высокую эффективность, достоверно улучшая основные показатели эректильной функции. При этом детальный сравнительный анализ показал, что варденафил незначительно превосходил силденафил в отношении ключевых параметров SEP, GAQ, а также шкалы IIEF (10,00 vs. 9,40 соответственно; p=0,0052). Анализ предпочтений пациентов также выявил преимущества варденафила — 38,9% мужчин, силденафил предпочли 34,5%.

Результаты ряда других сравнительных исследований (J. Tolra, 2006) крайне сложно интерпретировать из-за достаточно низкого качества дизайна (открытые нерандомизированные) и небольшой выборки пациентов.

Представляют интерес результаты исследований, в которых один из ИФДЭ5 назначается пациентам с предшествующей неэффективностью терапии ЭД другим препаратом этой группы. В рамках многоцентрового двойного слепого исследования PROVEN 463 мужчинам с умеренной и тяжелой ЭД, ранее безуспешно лечившимся силденафилом, назначали плацебо или варденафил в дозе 10 мг в течение 4 нед [47]. Пациентам предоставлялась возможность продолжать прием препарата в дозе 10 мг или титровать ее до 5 или 20 мг. Через 12 нед лечения варденафилом наблюдали статистически достоверное улучшение ключевых показателей эректильной функции, в частности 4-кратное увеличение частоты успешных половых актов по сравнению с исходной. Причем эрекция, достаточная для успешной пенетрации и полового акта, достигалась в течение 15 мин после приема варденафила чаще в дозе 10 мг и продолжалась в течение более чем 6 ч после приема препарата [48].

Опубликованы результаты открытого рандомизированного многоцентрового исследования с перекрестным дизайном, в котором оценивали эффективность тадалафила у пациентов с предшествующим неэффективным лечением силденафилом [49]. Пациенты достоверно чаще выбирали для продолжения терапии тадалафил (90,5%), чем силденафил (9,5%). В другом исследовании 40 мужчин, ранее безуспешно лечившихся варденафилом и силденафилом в максимально рекомендованных дозировках, принимали тадалафил в дозе 20 мг в течение 12 нед [50]. Оказалось, что прием тадалафила не приводил к статистически значимому улучшению показателей эректильной функции (11,90±4,78 vs 12,67±6,70 до и после терапии тадалафилом соответственно; р=0,30). При этом пациенты значительно чаще отмечали развитие нежелательных реакций в виде приливов (25%) и головной боли (12,5%).

Как видно из приведенных данных, существуют клинически значимые различия при анализе предпочтений пациентов в выборе конкретного ИФДЭ5, в то же время оценка со стороны врача, с использованием шкал и опросников, таких различий не выявляет. Этот факт можно объяснить, если принять во внимание различия в фармакокинетике отдельных ИФДЭ5. Так, варденафил отличается более высокой скоростью развития эффекта, а тадалафил обладает наиболее длительным эффектом. Соответственно, пациенты отдали предпочтение тем препаратам, которые больше подходили их модели сексуального поведения.

Частота и спектр НЛР является не менее важным критерием выбора любого вида фармакотерапии, чем показатели эффективности. Это положение в полной мере касается и использования ИФДЭ5. В целом препараты, относящиеся к группе ИФДЭ5, являются достаточно безопасными и обладают хорошей переносимостью. В то же время существуют индивидуальные различия в развитии НЛР на отдельные препараты. В настоящее время в зарубежной литературе имеются публикации, в которых приводятся статистические сравнительные данные о частоте развития НЛР при использовании тех или иных представителей группы ИФДЭ5 (табл.  6). В одной из таких работ авторы попытались продемонстрировать качественные и количественные отличия в развитии НЛР, а также рассчитать среднюю продолжительность НЛР для отдельных препаратов (табл. 7).

Говоря о безопасности применения ИФДЭ5, следует отметить, что в последние годы накапливается все больше сведений о влиянии данной группы препаратов на репродуктивную функцию мужчин. Представляют интерес данные, полученные в ходе рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования W. Hellstrom [54], в рамках которого 253 здоровых или с умеренной ЭД пациента в течение 12 нед принимали плацебо или тадалафил в дозе 20 мг. Оценка репродуктивной функции проводилась на 10—12-й неделе терапии на основании показателей спермограммы. Первичной конечной точкой в исследовании являлась доля пациентов, у которых произошло 50% снижение концентрации сперматозоидов. В результате исследования было установлено, что прием тадалафила в дозе 20 мг приводил к половинному снижению концентрации сперматозоидов у 12,6% пациентов по сравнению с 2,1% получавших плацебо.

В исследовании G. Pomara [55] ученым удалось оценить влияние силденафила (50 мг) и тадалафила (20 мг) на показатели спермограммы у пациентов с бесплодием. Через 1 и 2 ч после однократного приема препаратов пациенты сдавали образцы спермы для определения подвижности сперматозоидов. Оказалось, что однократный прием силденафила в дозе 50 мг приводил к статистически достоверному увеличению доли активно подвижных сперматозоидов по сравнению с исходным уровнем (37,0% против 28,5%). Тадалафил, напротив, угнетал показатели подвижности сперматозоидов (21,5% против 28,5%).

Влияние варденафила на репродуктивную функцию мужчин описано в работе K. Jarvi [56]. В данном рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании 200 пациентов в возрасте 25—64 лет с наличием или отсутствием ЭД случайным образом распределяли в одну из групп: силденафил (100 мг), варденафил (20 мг) или плацебо. После 6-месячной терапии оценивали репродуктивную функцию пациентов. Установлено, что варденафил и силденафил не оказывали статистически значимого влияния на ключевые параметры спермы и уровень половых гормонов (разница с плацебо 0,07%; 95% ДИ: от –8,53 до +8,39%).

Исследования эффективности ИФДЭ5 у пациентов с фоновой патологией

Наличие сопутствующего коморбидного фона, прежде всего СД, не только осложняет течение ЭД, но и создает определенные трудности в лечении данной патологии. Но несмотря на это ИФДЭ5 в настоящее время являются препаратами выбора в терапии ЭД с фоновой патологией (артериальная гипертензия, СД, дислипидемия). Эффективность и безопасность этих препаратов у данной категории пациентов оценены в значительном количестве контролируемых исследований и метаанализов (табл. 8).

Таким образом, очевидно, что каждый из представителей ИФДЭ5 достоверно улучшает показатели эректильной функции у пациентов с фоновой патологией. В клинических исследованиях препараты по сравнению с плацебо демонстрировали сопоставимо высокую эффективность и безопасность.

Имеются данные, указывающие на существование определенных различий в эффективности разных представителей ИФДЭ5 в отношении пациентов с коморбидным фоном. В объединенном мета-анализе 49 РКИ A. Tsertsvadze и соавт. [40] установили, что прием варденафила в популяции пациентов с ЭД и сопутствующим СД достоверно чаще приводил к улучшению эректильной функции, чем тадалафил и силденафил (64, 58 и 57% соответственно).

Представляет интерес рандомизированное, двойное слепое, с перекрестным дизайном исследование E. Rubio-Aurioles [45], которое было посвящено изучению предпочтений при использовании варденафила и силденафила у пациентов с сопутствующими заболеваниями. Пациенты с ЭД и сопутствующим СД (n=931), гипертензией и/или дислипидемией получали в течение 4 нед варденафил в дозе 20 мг или силденафил в дозе 50 мг 2 раза в сутки. По итогам исследования оказалось, что 38,9% мужчин отдавали предпочтение варденафилу, а 34,5% — силденафилу, 26,6% не предпочли ни один из данных препаратов (p<0,001). В исследовании E. Mazo [63] оценивались эффективность и безопасность варденафила, силденафила и тадалафила у пациентов с атерогенной ЭД на фоне метаболического синдрома: 50% мужчин предпочли варденафил как наиболее эффективный и быстродействующий препарат для лечения ЭД, 17,5 и 32,5% пациентов отдали предпочтение силденафилу и тадалафилу соответственно.

Заключение

В настоящее время накоплен большой объем информации, в том числе полученной в рандомизированных клинических исследованиях, свидетельствующий о высокой эффективности варденафила, силденафила и тадалафила. Количество клинических исследований уденафила недостаточно большое, кроме того, все исследования выполнены на ограниченной популяции пациентов. В сравнительных контролируемых исследованиях не получено достоверных данных о более высокой эффективности и безопасности того или иного препарата. В то же время выявлены предпочтения пациентов в пользу варденафила и тадалафила. Подобные данные получены и у пациентов с фоновой патологией (СД, АГ, дислипидемия и др.).

Отдельные представители класса ИФДЭ5 обладают набором уникальных свойств, которые могут оказывать существенное влияние на выбор препарата. Так, наиболее быстрое развитие эффекта после приема препарата характерно для варденафила, а самым продолжительным действием обладает тадалафил. Наибольший риск развития лекарственных взаимодействий и необходимости корректировки дозы в силу большого периода полувыведения предполагается при приеме тадалафила. Максимальной активностью in vitro, а также селективностью в отношении ФДЭ5 обладает препарат варденафил.

Профиль безопасности всех четырех представителей ИФДЭ5 сравнительно высокий. Однако прием силденафила и тадалафила коррелирует с развитием типичных нежелательных реакций (нарушение цветового зрения, миалгия). Для варденафила типичные нежелательные реакции не характерны. Кроме того, установлено, что тадалафил оказывает отрицательное влияние на репродуктивную функцию, а с приемом силденафила, возможно, связано развитие внутримозговых кровотечений.

Сравнение клинических исследований силденафила, варденафила и тадалафила при эректильной дисфункции

Обзор

. 2005 Январь; 6 (1): 75-84.

дои: 10. 1517/14656566.6.1.75.

Шейла Доггелл
1

принадлежность

  • 1 Университет Квинсленда, Школа биомедицинских наук, Австралия. [email protected]

  • PMID:

    15709885

  • DOI:

    10.1517/14656566.6.1.75

Обзор

Шейла Доггелл.

Эксперт Опин Фармаколог.

2005 Январь

. 2005 Январь; 6 (1): 75-84.

дои: 10.1517/14656566.6.1.75.

Автор

Шейла Доггелл
1

принадлежность

  • 1 Университет Квинсленда, Школа биомедицинских наук, Австралия. [email protected]

  • PMID:

    15709885

  • DOI:

    10.1517/14656566.6.1.75

Абстрактный

Эректильная дисфункция (ЭД) поражает до 50% мужчин в возрасте от 40 до 70 лет. В первом крупном испытании силденафила при ЭД через 24 недели об улучшении эрекции сообщили 77 и 84% мужчин, принимавших силденафил в дозах 50 и 100 мг соответственно. Впоследствии сообщалось, что силденафил эффективен у мужчин с ЭД, связанной с диабетом и раком предстательной железы, а также при психогенной ЭД. Силденафил безопасен для мужчин с ишемической болезнью сердца при условии, что он не используется с нитратами (противопоказание). Наиболее часто сообщаемыми побочными эффектами силденафила являются головная боль, приливы и диспепсия. Варденафил более сильнодействующий и более селективный, чем силденафил, ингибирует фосфодиэстеразу-5. Варденафил так же эффективен, как и силденафил, при лечении ЭД. Единственное преимущество варденафила перед силденафилом заключается в том, что он не ингибирует фосфодиэстеразу-6, что приводит к изменению восприятия цвета, редкому побочному эффекту, который иногда возникает при приеме силденафила. Тадалафил обладает большей продолжительностью действия, чем силденафил и варденафил. Тадалафил столь же эффективен, как и силденафил, при лечении ЭД. В сравнительных исследованиях мужчины с ЭД предпочли тадалафил силденафилу (50/100 мг), возможно, из-за его более длительного действия. Из ингибиторов фосфодиэстеразы тадалафил может заменить силденафил в качестве препарата выбора у мужчин с ЭД.

Похожие статьи

  • Имеют ли варденафил и тадалафил преимущества перед силденафилом при лечении эректильной дисфункции?

    Доггелл С.
    Доггелл С.
    Int J Impot Res. 2007 г., май-июнь; 19(3):281-95. doi: 10.1038/sj.ijir.3

  • 5. Epub 2006 21 декабря.
    Int J Impot Res. 2007.

    PMID: 17183346

    Обзор.

  • Поведение при использовании лекарств у пациентов, получающих ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа для лечения эректильной дисфункции.

    Малхолл Дж.П., Маклафлин Т.П., Харнетт Дж.П., Скотт Б., Бурхани С., Рассел Д.
    Малхолл Дж. П. и др.
    Джей Секс Мед. 2005 ноябрь;2(6):848-55. doi: 10.1111/j.1743-6109.2005.00149.x.
    Джей Секс Мед. 2005.

    PMID: 16422809

  • Модели назначения ингибиторов фосфодиэстеразы типа 5 в Соединенных Штатах среди мужчин с эректильной дисфункцией: обновление.

    Малхолл Дж.П., Чопра И., Патель Д., Хассан Т.А., Танг В.Я.
    Малхолл Дж. П. и др.
    Джей Секс Мед. 2020 май; 17 (5): 941-948. doi: 10.1016/j.jsxm.2020.01.027. Epub 2020 3 марта.
    Джей Секс Мед. 2020.

    PMID: 32144034
    Бесплатная статья ЧВК.

  • Исследование ENDOTRIAL: спонтанное, открытое, рандомизированное, многоцентровое, перекрестное исследование эффективности силденафила, тадалафила и варденафила при лечении эректильной дисфункции.

    Джаннини Э.А., Исидори А.М., Гравина Г.Л., Аверса А., Балерсия Г., Боккио М., Боскаро М., Карани К., Корона Г., Фаббри А., Фореста К., Форти Г., Франкавилла С., Граната А.Р., Магги М., Мансани Р., Палего П., Спера Г., Ветри М., Лензи А.; Эндотриальная исследовательская группа.
    Джаннини Э.А. и соавт.
    Джей Секс Мед. 2009 Сентябрь;6(9):2547-60. doi: 10.1111/j.1743-6109.2009.01375.x. Epub 2009 29 июня.
    Джей Секс Мед. 2009.

    PMID: 19570039

    Клиническое испытание.

  • Ингибиторы фосфодиэстеразы 5 при мужской сексуальной дисфункции.

    Куте А.
    Куте А.
    Курр Опин Урол. 2003 Сентябрь; 13 (5): 405-10. doi: 10.1097/00042307-200309000-00008.
    Курр Опин Урол. 2003.

    PMID: 12917517

    Обзор.

Посмотреть все похожие статьи

Цитируется

  • Наиболее эффективные вмешательства в отношении сексуальной функции и дисфункции у лиц с рассеянным склерозом: систематический обзор и метаанализ.

    Афшар Б., Амини Л., Хасани М., Джаханфар С., Массуд Набави С.
    Афшар Б. и др.
    Int J Reprod Biomed. 2022 23 мая; 20 (4): 241-254. дои: 10.18502/ijrm.v20i4.10897. электронная коллекция 2022 апр.
    Int J Reprod Biomed. 2022.

    PMID: 35822180
    Бесплатная статья ЧВК.

    Обзор.

  • Применение гидрофильных полимеров для приготовления твердых дисперсий тадалафила: микромеритические свойства, исследования высвобождения и эректильной дисфункции у самцов крыс.

    Ахмед М.М., Анвер М.К., Солиман Г.А., Алдавсари М.Ф., Мохаммед А.А., Альшехри С., Гонейм М.М., Алали А.С., Альшетайли А., Алалайве А., Бухари С.И., Зафар А.
    Ахмед М.М. и др.
    Пир Дж. 2022 26 мая; 10:e13482. doi: 10.7717/peerj.13482. Электронная коллекция 2022.
    Пир Дж. 2022.

    PMID: 35642201
    Бесплатная статья ЧВК.

  • Связан ли тадалафил со снижением риска серьезных нежелательных явлений со стороны сердца или венозной тромбоэмболии у мужчин с симптомами нижних мочевыводящих путей?

    Гобердхан С., Блахман-Браун Р., Накиран С., Мастерсон Т.А. 3-й, Рамасами Р.
    Гобердхан С. и др.
    Мир Дж. Урол. 2022 июль; 40 (7): 1799-1803. doi: 10.1007/s00345-022-04005-3. Epub 2022 25 апр.
    Мир Дж. Урол. 2022.

    PMID: 35469100
    Бесплатная статья ЧВК.

  • Эффективность и безопасность аванафила по сравнению с силденафилом при лечении эректильной дисфункции: рандомизированное двойное слепое многоцентровое клиническое исследование.

    Кумар М., Патхейд А.Д., Гупта С.В., Гоял С., Рат Д., Такре М., Санмухани Дж., Миттал Р.
    Кумар М. и соавт.
    Int J Урол. 2022 апр; 29 (4): 351-359. doi: 10.1111/iju.14785. Epub 2022 26 января.
    Int J Урол. 2022.

    PMID: 35080051
    Бесплатная статья ЧВК.

    Клиническое испытание.

  • Сравнение сходства боковых цепей для интегрированного изменения положения лекарств и оценки потенциальной токсичности в сценариях реагирования на эпидемии: пример COVID-19.

    Аб Гани Н.С., Эмризал Р., Макмур Х., Фирдаус-Райх М.
    Аб Гани Н.С. и соавт.
    Comput Struct Biotechnol J. 2020;18:2931-2944. doi: 10.1016/j.csbj.2020.10.013. Epub 2020 21 октября.
    Comput Struct Biotechnol J. 2020.

    PMID: 33101604
    Бесплатная статья ЧВК.

Просмотреть все статьи «Цитируется по»

Типы публикаций

термины MeSH

  • вещества

    Имеют ли варденафил и тадалафил преимущества перед силденафилом при лечении эректильной дисфункции?

    Обзор

    . 2007 г., май-июнь; 19(3):281-95.

    doi: 10.1038/sj.ijir.3

  • 5.

    Epub 2006 21 декабря.

    С Доггрел
    1

    принадлежность

    • 1 Научная школа Университета Чарльза Дарвина, Казуарина, Северная территория, Австралия. [email protected]

    • PMID:

      17183346

    • DOI:

      10.1038/sj.ijir.3

    • 5

    Обзор

    S Доггелл.

    Int J Impot Res.

    2007 май-июнь.

    . 2007 г., май-июнь; 19(3):281-95.

    doi: 10.1038/sj.ijir.3

  • 5.

    Epub 2006 21 декабря.

    Автор

    С Доггелл
    1

    принадлежность

    • 1 Научная школа Университета Чарльза Дарвина, Казуарина, Северная территория, Австралия. [email protected]

    • PMID:

      17183346

    • DOI:

      10.1038/sj.ijir.3

    • 5

    Абстрактный

    Эректильная дисфункция (ЭД) затрагивает до 50% мужчин в возрасте от 40 до 70 лет. Было показано, что силденафил, варденафил и тадалафил одинаково эффективны при лечении мужчин с ЭД различной этиологии, имеют схожие профили побочных эффектов и улучшают качество жизни в одинаковой степени. Поскольку все эти ингибиторы фосфодиэстеразы-5 (ФДЭ-5) усиливают гипотензивное действие нитратов, они не подходят для применения у пациентов, принимающих нитраты для лечения ишемической болезни сердца. Все три ингибитора следует применять с осторожностью у пациентов, принимающих антагонисты альфа(1)-адренорецепторов по поводу доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Хотя у некоторых пациентов, принимающих ингибиторы ФДЭ-5, сообщалось о неартериальной передней ишемической нейропатии, нет убедительных доказательств того, что ингибиторы ФДЭ-5 вызывают этот редкий эффект. Тадалафил имеет более длительный период полувыведения, чем силденафил или варденафил, и большую продолжительность действия, чем силденафил и варденафил. Большинство исследований предпочтения показали, что тадалафил предпочтительнее, но некоторые из этих исследований имеют серьезные ограничения. Один из подходов к лечению состоит в том, чтобы дать каждому пациенту агент короткого и длительного действия, а каждый человек должен решить, что ему больше нравится.

    Похожие статьи

    • Модели переключения ингибиторов фосфодиэстеразы типа 5 при лечении эректильной дисфункции: результаты обсервационного исследования эректильной дисфункции.

      Хацихристу Д., Аро Дж.М., Мартин-Моралес А., фон Кейтц А., Райли А., Берч Дж., Белгер М., Волка А.М., Бердсворт А.; Группа компаний ЭДОС.
      Hatzichristou D, et al.
      Int J Clin Pract. 2007 ноябрь; 61 (11): 1850-62. doi: 10.1111/j.1742-1241.2007.01560.x. Epub 2007, 10 сентября.
      Int J Clin Pract. 2007.

      PMID: 17850306

    • Терапевтическая эффективность и удовлетворенность пациентов после 6 месяцев лечения тадалафилом, силденафилом и варденафилом: результаты обсервационного исследования эректильной дисфункции (EDOS).

      Мартин-Моралес А., Аро Дж.М., Бердсворт А., Берч Дж., Контодимас С.; Группа компаний ЭДОС.
      Мартин-Моралес А. и соавт.
      Евр Урол. 2007 г., февраль; 51(2):541-50; обсуждение 550. doi: 10.1016/j.eururo.2006.09.027. Epub 2006 16 октября.
      Евр Урол. 2007.

      PMID: 17084518

      Клиническое испытание.

    • Ингибиторы фосфодиэстеразы 5 при эректильной дисфункции.

      Сеттер С.М., Ильц Дж.Л., Финчем Дж.Е., Кэмпбелл Р.К., Бейкер Д.Е.
      Сеттер С.М. и др.
      Энн Фармакотер. 2005 г., июль-август; 39 (7-8): 1286-95. doi: 10.1345/а.ф.1E487. Epub 2005 7 июня.
      Энн Фармакотер. 2005.

      PMID: 15941818

      Обзор.

    • Ингибиторы фосфодиэстеразы: эффективность и новые применения.

      Ван Дриэль М.Ф.
      Ван Дриэль МФ.
      Нед Тайдшр Генескд. 22 июля 2006 г.; 150 (29): 1613-6.
      Нед Тайдшр Генескд. 2006.

      PMID: 16

      4

      Обзор.
      Голландский.

    • Эректильная дисфункция: сравнение эффективности и побочных эффектов ингибиторов ФДЭ-5 силденафила, варденафила и тадалафила — обзор литературы.

      Gresser U, Gleiter CH.
      Грессер У и др.
      Евр J Med Res. 29 октября 2002 г.;7(10):435-446.
      Евр J Med Res. 2002.

      PMID: 12435622

      Обзор.

    Посмотреть все похожие статьи

    Цитируется

    • Сравнение препаратов для лечения эректильной дисфункции силденафила и тадалафила с использованием отзывов пациентов о лекарствах: тематическое моделирование.

      Ким М, Но И, Ямада А, Хонг Ш.
      Ким М и др.
      JMIR Med Inform. 2022 28 февраля; 10 (2): e32689. дои: 10.2196/32689.
      JMIR Med Inform. 2022.

      PMID: 35225813
      Бесплатная статья ЧВК.

    • Рекомендации Канадской ассоциации урологов: Эректильная дисфункция.

      Домес Т., Наджафабади Б.Т., Робертс М., Кэмпбелл Дж., Фланниган Р., Бах П., Патель П., Лангилле Г., Краковский Ю., Виолетта П.Д.
      Домес Т. и др.
      Can Urol Assoc J. 2021 Oct;15(10):310-322. doi: 10.5489/cuaj.7572.
      Can Urol Assoc J. 2021.

      PMID: 34665713
      Бесплатная статья ЧВК.

    • Ингибиторы фосфодиэстеразы 5 первого поколения и их фармакокинетика.

      Цукки А., Костантини Э., Скоппо Ф.И., Сильвани М., Копа З., Иллиано Э., Петрилло М.Г., Кари Л., Ночентини Г.
      Цукки А. и др.
      Андрология. 2019 ноябрь;7(6):804-817. doi: 10.1111/andr.12683. Epub 2019 26 июля.
      Андрология. 2019.

      PMID: 31350821
      Бесплатная статья ЧВК.

      Обзор.

    • Потребности и ожидания пациентов с эректильной дисфункцией: обновленная информация о фармакологических инновациях в области ингибирования фосфодиэстеразы типа 5 с упором на силденафил.

      Джаннини Э.А., Друпи С.
      Джаннини Э.А. и соавт.
      Секс Мед. 2019 март;7(1):1-10. doi: 10.1016/j.esxm.2018.10.005. Epub 2018 3 декабря.
      Секс Мед. 2019.

      PMID: 30522978
      Бесплатная статья ЧВК.

      Обзор.

    • Исследование биоэквивалентности новой диспергируемой во рту пленки силденафила 100 мг по сравнению с обычной таблеткой 100 мг с пленочным покрытием, которую вводят здоровым добровольцам мужского пола.

      Радичиони М.