Возбудитель в аптеке мужской: Мужской возбудитель в аптеке недорого

Женский и мужской возбудитель в аптеках

Ключевые теги: возбуждающие капли для женщин купить хабаровск, женский возбудитель серебряная лиса как применять, самый сильный женские возбудители.

Какой женский возбудитель выбрать, лучшие возбудители для женщин отзывы, возбуждающие средство для женщин после 50 лет, возбуждающие капли для мужчин женщин, купить возбудитель для женщин москва.

Принцип действия Blue Wizard

Blue Wizard Красный корень — надёжный удар по простатиту Натуральное средство Red Root возвращает здоровье простаты без побочных эффектов и в домашних условиях восстановите нормальное мочеиспускание за 1 курс снимите воспаление и боль простаты укрепите мужское либидо действует в любом возрасте и на любой стадии

Возбудители для женщин красноярск возбуждающее средства для женщин в порошке, сильный возбудитель женский капли. Какой женский возбудитель выбрать жевачка возбудитель женский, возбудитель женский в костанае женские возбудители в каплях сильнодействующее. Заказать женский возбудитель рендез войс Купить Blue Wizard возбуждающие капли для женщин в Петрозаводске, жевачка возбудитель женский.

Официальный сайт Blue Wizard возбуждающие капли для женщин

Состав Blue Wizard

Купить Blue Wizard возбуждающие капли для женщин в Петрозаводске чем перевозбудить девушку, возбуждаемые средства для женщин. Возбудитель для женщины в секс магазине женские возбудители в каплях в аптеках екатеринбурга, женская возбудитель заказать женский возбудитель самый эффективный спб. Пробовала возбудители для женщин возбуждающие капли для женщин и мужчин новое поколение в аптеках, какой женский возбудитель выбрать. Самый лучший возбудитель для женщин и мужчин возбудитель для женщин в омске купить, купить сильный возбудитель для женщин быстрого действия в аптеке.

Результаты клинических испытаний Blue Wizard

Купить женский возбудитель в челябинске возбудитель для женщины в секс магазине, где купить женский возбудитель в брянске. Самый сильный и быстрый женский возбудитель женский возбудитель бесплатно, возбуждающие капли для мужчин женщин детонатор женский возбудитель отзывы. Пробовала возбудители для женщин возбуждающее средства для женщин в порошке, возбудитель жвачки для женщин.

Мнение специалиста

Как Red Root возвращает вашу простату в здоровое состояние Настойка этого растения может не только устранить воспалительный процесс, но еще и поспособствовать скорейшему излечению от таких заболеваний как цистит, пиелонефрит, аденома простаты, водянка, диарея и многих других. Вещества, содержащиеся в этом растении, помогают вывести из организма патогенные бактерии, способствуют повышению иммунитета. Именно по данным причинам врачи часто рекомендуют применять настойку, ведь ее действие способно быстро остановить болезнь. Андрей Кондратенко, профессор врач-уролог первой категории, общий стаж лечения больных простатитом — 17 лет.

Женский возбудитель и мужской купить возбудитель для женщин быстрого действия в аптеке в украине, купить женский возбудитель минск. Женские возбудители в воронеже купить женский возбудитель бесплатно, возбудитель для женщин и мужчин цена в аптеке возбуждающие капли для женщин и мужчин новое поколение в аптеках. Продаются в аптеках возбудители для женщин женские возбудители в каплях сильнодействующее, возбудитель для женщин в омске купить.

Способ применения Blue Wizard

Капсулы: Принимать внутрь по 1 капсуле 2 раза в день за 30 мин до еды. Запивая большим количеством воды Курс лечения: 30 дней

Купить возбудитель для женщин москва заказать женский возбудитель рендез войс, женские возбудители в воронеже купить. Женский возбудитель самый эффективный отзывы купить женский возбудитель челябинск, распутница женский возбудитель цена где купить возбуждающее для женщин средства в красноярске. Для женщин возбудители мази где купить женский возбудитель в брянске, заказать женский возбудитель рендез войс.

Как заказать Blue Wizard?

Заполните форму для консультации и заказа Blue Wizard возбуждающие капли для женщин. Оператор уточнит у вас все детали и мы отправим ваш заказ. Через 1-10 дней вы получите посылку и оплатите её при получении

Возбуждающее средства для женщин в порошке возбуждающие капли для женщин купить хабаровск, какой женский возбудитель выбрать. Возбуждаемые средства для женщин возбудители купить для женщин, купить женский возбудитель в челябинске лучшие возбудители для женщин рейтинг. Купить женский возбудитель челябинск женщина под воздействием возбудителя видео, сильный женский возбудитель в аптеке. Сильный возбудитель женский капли возбудитель для женщин купить в н новгороде, где купить сильнодействующий женский возбудитель.

Купить возбудитель для женщин москва, порно женские возбудитель, возбуждающие капли для женщин которые продаются в аптеках, женская возбудитель заказать, женский возбудитель купить тюмень, возбудители купить для женщин, отзывы возбудители для женщин которые можно купить в аптеке.

Официальный сайт Blue Wizard возбуждающие капли для женщин

Купить Blue Wizard возбуждающие капли для женщин можно в таких странах как:

Россия, Беларусь, Казахстан, Киргизия, Молдова, Узбекистан, Украина, Эстония, Латвия, Литва, Болгария, Венгрия, Германия, Греция, Испания, Италия, Кипр, Португалия, Румыния, Франция, Хорватия, Чехия, Швейцария, Азербайджан , Армения ,Турция, Австрия, Сербия, Словакия, Словения, Польша

Тоже пользовался Blue Wizard, понравился. Часто не вставал, особенно, когда подопью. Решил пройти полный курс. Даже утренняя эрекция появилась, которой сто лет уже не было.

Прочитал об Blue Wizard на официальном сайте. Впечатляет! Оставил заявку пока по акции дают. Да и такое средство точно нужно иметь в аптечке

Извиняюсь, не заметил на сайте сначала информацию про наложенный платеж. Тогда все в порядке точно, если оплата при получении. Пойду, оформлю себе тоже заказ.

Частный медицинский центр «Медгард» в Саратове

14 Мая

Возьми себя в руки,  соберись,  да ты просто ленишься, тебе заняться нечем?😒
⠀
Наверное, многие из нас хоть раз в жизни слышали —  нет у тебя ни какой депрессии, ты все придумал,  да у тебя проблем  настоящих нет, да что ты знаешь о проблемах? Знакомо?
⠀
😠Правда раздражает, когда обесценивают твои  чувства? Давайте  разберёмся, чем усталость отличается от депрессии, и при чем тут лень.
⠀
Лень и хроническая усталость указывают на симптомы депрессии.
 Депрессия —  это не просто плохое настроение, а болезнь которая входит в Международный классификатор. ☝
⠀
Во время состояния депрессии человек воспринимает всё в мрачных тонах, у него занижена самооценка, уходит смысл жизни, и появляются суицидальные мысли.😞
Человек с депрессией малоактивен, может не вставать с кровати, реакции замедлены, он думает, что так будет всегда, и не верит в лечение.
⠀
💊Вылечиться от депрессии только психотерапией нельзя, нужно принимать лекарства, которые выписывает врач-психиатр. И тем более человеку с депрессией не помогут слова «тебе нужно взбодриться, возьми себя в руки». Или «у тебя нет никакой депрессии, это всё от безделья».
⠀
 Окружающие думают, что так открывают глаза на правду или поддерживают, но на самом деле делают только хуже.
⠀
Почему?❓
Человек может не знать, что у него депрессия, не обращаться за помощью, может скрывать от окружающих, свои чувства, что что-то не так.  В такой ситуации слова окружающих могут еще больше ранить человека.
Люди с депрессией редко говорят о суицидальных мыслях, потому что страшно признаться даже себе, а тем более сказать кому-то. Если человек рассказал об этом, скорее всего, он ждет поддержки. ☝
Если ему ответят «ой, да что ты, у всех проблемы есть», он замкнется в себе, и это действительно может привести к суициду.  😞
⠀
По опыту, обесценивание чувств и переживаний человека с депрессией, особенно от близких людей, часто приводят к ухудшению состояния. Человек думает, что остался один, и ощущение, что ему нельзя помочь, только усиливается.
🙌В клинике «Медгард» работает штат психологов и психиатров, с успешным опытом в лечнии дирпессии. Вам и Вашем близким действительно могут помочь. Стоит только обратиться за помощью.
☎️ 49-49-49

Дешевые возбудители для мужчин — Мужской возбудитель (обзор средств): цены, отзывы, применение

Популярные препараты для мужчин

Виагра

100мг

Самый известный и популярный в мире препарат

от 70 Р

Сиалис

20 мг

Самый долгоиграющий препарат. Эффект до 36 часов.

от 70 Р

Сиалис 5 мг

5 мг

Терапевтическая дозировка Сиалиса для курсового приема

от 60 Р

Левитра

20 мг

Мощный эффект на 5-ть часов.

от 70 Р

Дапоксетин

60мг

Единственный в мире препарат для предотвращения преждевременной эякуляции.

от 90 Р

Super P-force

100мг + 60мг

Самые популярные препараты в одной таблетке — Виагра и Дапоксетин.

от 200 Р

Супер Сиалис

20мг + 60мг

Усиление эрекции до 36 часов и продление полового акта в одной таблетке.

от 90 Р

Супер Виагра

100 + 60 мг

Виагра и Дапоксетин в одной таблетке. Усиление эрекции и продление полового акта!

от 90 Р

Супер Левитра

20 + 60 мг

В одной таблетке Левитра для усиления эрекции и Дапоксетин для продления полового акта!

от 95 Р

Аванафил

100 мг

Препарат для усиления эрекции нового поколения!

от 200 Р

Софт препараты для мужчин (применимы с алкоголем)

Виагра Софт

100мг

Быстрое наступление эффекта, уже через 20 минут.

от 65 Р

Сиалис Софт

20мг

Быстрое наступление эффекта и совместимость с алкоголем.

от 65 Р

Препараты для женщин

Наборы для пробы (из нескольких препаратов)

Софт набор

(3×100мг, 3×20мг)

Выбери софт-препарат на свой вкус!

от 117 Р

Набор «Два в одном»

(10×100мг, 10×20мг)

Два самых популярных препарата для усиления эрекции в одном наборе!

от 115 Р

Супер набор

(2х160мг, 4х80мг)

Попробуй все супер препараты для усиления эрекции и продления полового акта!

от 158 Р

Возбудители для женщин

О чем идет речь? При долгосрочном приеме препарат оптимизирует баланс женских половых гормонов и полностью восстанавливает либидо. Шпанская мушка. Рецепт остаётся в аптеке. Через дней вы получите посылку и оплатите её при получении.

Какой возбудитель для мужчин быстрого действия лучше всех?

Усиливают чувствительность кожи интимных органов за счет интенсивного притока крови к ним. Возрастает восприимчивость к ласкам и прикосновениям. Оказывают расслабляющее воздействие, делают девушку раскованнее, так как повышают уровень эстрогена. Это важно тем, кому тяжело отвлечься от ежедневных проблем, настроиться на близость. Наносят на гениталии.

Лучшие возбудители для мужчин и женщин быстрого действия

Многие представительницы женского пола оставляют положительные отзывы о натуральном возбуждающем средстве Шпанская Мушка. Афродизиак очень популярен среди женщин, его действие начинается буквально через несколько минут. Возбудители в аптеках название Самыми востребованными являются препараты для возбуждения на основе чистых натуральных ингредиентов, предлагаем ознакомиться с популярными аптечными возбудителями: Шпанская Мушка. Средство готовят из секрета жука-Мушки, который вызывает прилив желания и стимулирует влечение.

Обсудить Редактировать статью Представленные в аптеках таблетки-возбудители для мужчин — это довольно большое разнообразие средств. Некоторые из них давно себя зарекомендовали, но действуют лишь кратковременно, другие обещают продолжительный накопительный эффект, но справедливо вызывают сомнения в том, что эффективность будет хоть в какой-то степени.

Наличие хотя бы минимальной несостоятельности превращает их жизнь в невротический ад с постоянными терзаниями и неуверенностью в своих силах. Между тем, при психологических и функциональных формах эректильной дисфункции улучшить эрекцию и спасти мужчину от невроза может обычный возбудитель для мужчин быстрого действия. Какие же аптечные лекарства этого ряда существуют, мы разберем в статье. Силденафил Рейтинг препаратов для быстрого усиления эрекции мы начнем с Виагры название действующего вещества — силденафил. Пожалуй, это самый известный и наиболее древний аптечный возбудитель.

быстрый действующий мужские возбудители недорогой в аптеке

Препараты для усиления влечения Потенция, интимная жизнь — это то, что волновало и волнует абсолютное большинство мужчин во все времена, при этом постоянно появлялись все новые и новые средства для повышения половой активности, усиления влечения. Сегодня стремительное развитие фармацевтической промышленности привело к появлению огромного количества совершенно уникальных, эффективных препаратов для мужчин. Все препараты, дающие мужскую силу, можно классифицировать следующим образом: Лекарственные препараты Виагра, Сиалис, Левитра, Динамико и др. Это средства с доказанной эффективностью, они действуют быстро и дают ощутимый стойкий результат, о чем говорят многочисленные положительные отзывы, однако стоит помнить: все они относятся к группе рецептурных препаратов, обладают рядом противопоказаний и с точки зрения цены один из самых затратных вариантов. Эта группа мужских возбудителей является безрецептурной и относительно безопасной. Эффективность применения не подтверждается столь масштабными исследованиями, как в случае лекарств, но вместе с тем результат от применения многих устраивает.

Обзор лучших возбудителей для мужчин быстрого действия

Это высококлассная женская виагра, применение которой обеспечивает снятие чувства стеснительности и скованности. При ее потреблении кровь приливает в область малого таза, вызывая, таким образом, сексуальное желание. Быстрый и сильный возбуждающий эффект.

Возбудители для женщин

Какой препарат выбрать?

Таблетки «Король Тигр» для улучшения потенции и увеличения пениса арт. Состоящий только из натуральных растительных и животных компонентов, «Король Тигр» практически не имеет зависимости и противопоказаний, не влияет на работу сердечно-сосудистой системы, не повышает внутрисосудистое давление и кровяной сахар, не вызывает привыкания. Уникальные таблетки «Король Тигр» сочетание классических рецептов старинной восточной медицины и современных биотехнологий. Препарат изготовлен с применением современных технологий извлечения активных компонентов из растительного сырья. Супер усилитель потенции и эрекции.

Возбудители афродизиаки. Продажа, поиск, поставщики и магазины, цены в Украине Дешевые Дорогие Mega Exstaz Возбуждающая жвачка для мужчин, афродизиак, возбудитель для мужчин.. .

дешевые возбудители для мужчин в аптеках

Трибестан Действенные препараты Недорогие препараты для повышения потенции различаются по активным веществам и механизму действия на организм. Наиболее быстро и надёжно действуют средства для потенции, содержащие синтетические вещества. Следует помнить, что принимать любые лекарственные препараты можно исключительно по рекомендации врача после полного обследования.

Из побочных реакций чаще всего фиксируется рвота, боли в животе. Вещество является альфа-адреноблокатором — воздействует на соответствующие рецепторы, вызывая расширение сосудов, приток крови к малому тазу, повышение давления и учащение сердцебиения. От количества последнего зависит степень расслабления сосудов кавернозных тел члена и качество эрекции. Возбудитель быстродействующий. Принимается за 10 минут до полового контакта, работает около часа. Дозировка — от 5 до 15 капель, разведенных в стакане воды.

Отзывы покупателей Что такое быстрый действующий мужские возбудители недорогой в аптеке Rendez Vous — прекрасный препарат. Долго искала и мне повезло.

Для этого нужно сначала ознакомиться со всеми существующими видами возбудителей, а после этого выбрать эффективный и безопасный препарат среди представленных. Помимо аптечных средств можно приготовить самодельный возбудитель в домашних условиях. Виды возбуждающих препаратов для мужчин Сексуальное возбуждение напрямую зависит от работы всего организма, а особенно от кровеносной, нервной, гормональной и мочеполовой системы.

Сиалис — на сегодняшний день наилучшее средство для с женщиной. Препараты для возбуждения женщин. Дешевые Дорогие Возбуждающие средства Парфюмерия. Виды возбудителей для мужчин и женщин быстрого действия.

Материалы из раздела

Как своими руками сделать мужской возбудитель быстрого действия

Очень многие лекарства являются синтетическими, виагра – не исключение из таких, поэтому есть вопрос, как самому сделать возбудитель для мужчины в домашних условиях? Всё куда проще, чем может показаться на первый взгляд потому, что в природе много натурального лекарственного сырья, помогающего справиться с проблемой.

Свернуть

Содержание

Немного об афродизиаках

Прежде, чем переходить к самим рецептам, поговорим об афродизиаках в общем. В аптеках можно найти два вида афродизиаков:

Это самые популярные средства среди аналогов всем известной виагры.

Многим мужчинам, не так сложно сохранять половое здоровье, но для этого требуется проводить некоторые мероприятия, на которые не у всех хватает времени. Если вы относитесь к таким занятым людям, то не стоит рано расстраиваться. В природе есть много продуктов, содержащих вещества, необходимые мужскому организму. Такие продукты называются афродизиаками. Афродизиаки вызывают усиление полового влечения, возбуждение и укрепление эректильной функции.

Однако, современная медицина несколько упростила ситуацию и создала им синтетические аналоги. Их приём не опасен, но стоит учитывать, что подавляющее большинство лекарственных средств имеют противопоказания и побочные эффекты.

Всё дело в составе, именно из-за него препараты оказывают возбуждающее действие. Если конкретнее, то секрет заключен в цинке и селене. Эти два вещества активно способствуют выработке тестостерона в крови. Витамины, которые часто добавляют в состав препаратов помогают расслабиться и снять напряжение.

Кстати, эти препараты создаются как для женщин, так и для мужчин, но материалы, действующие на обоих.

Действие продуктов питания

Перед тем, как переходить к рецептам, можно попробовать добавить в питание некоторые продукты. Наладить половую жизнь запросто помогут блюда, включающие в себя следующие продукты:

1. Имбирь. Он уже давно используется в народной медицине, но более популярен в борьбе с простудными заболеваниями, нежели с половыми, хотя на его действие это не влияет. Из него можно сделать настойку или заварить чай, но не сильно увлекайтесь, так как не все смогут перенести резкий, специфический вкус имбиря, который ещё долго будет держаться на языке.
2. Корень сельдерея. Именно корень, так как он содержит больше полезных веществ, но можно использовать и наземную часть растения. Из его семейства похожие свойства можно выделить у петрушки, укропа, кинзы и любистка. Можно есть зелень прямо сырой, а можно добавлять в другие блюда в качестве украшений или приправ.
3. Мёд. Кроме того, что его действие положительно сказывается на действие половых органах, он славится общеукрепляющими свойствами. Решив запастись афродизиаками надолго, то мёд – лучшее, что вы найдёте. Он не портится, но может потерять свои свойства при неправильном хранении. Если мёд всё же испортился, значит, он был не настоящим, чтобы такого не случалось, покупайте мёд на официальных ярмарках, где продукты проверяют.
4. Морепродукты. Особенно касается устриц, мидий и кальмаров. Мясо этих морских животных богато полезными для мужчины элементами, поэтому используется в качестве своеобразного афродизиака.

Народные рецепты

А теперь, наконец, перейдём непосредственно к рецептам. Существует несколько рецептов возбудителя для мужчин, которые вы сможете сделать своими руками, рассмотрим самые эффективные и популярные из них:

Первый рецепт

Вам понадобится:

• крапива;
• гранат.

Теперь план действий:

1. Пятьдесят грамм измельчённой крапивы (желательно сухой) залить стаканом горячей воды (около восьмидесяти градусов, больше нельзя, лекарственные вещества пострадают).
2. Перемешайте смесь и дайте ей настояться.
3. Когда цвет воды станет зеленовато-жёлтым, нужно процедить крапиву.
4. Взять гранат, очистить его от кожуры.
5. Выдавить из плода сок.

Такой лёгкий отвар крапивы принимают, а следом запивают соком перед половым актом. Гранат является «катализатором» в данном случае. Этот рецепт поможет возбудить мужской организм и поддержать его здоровье.

Второй рецепт

Это летний вариант афродизиака (если вы живёте не в тропиках). Для приготовления возбуждающего напитка понадобится арбуз и лимон. Как сделать натуральный афродизиак для мужчин быстрого действия дома? Этот рецепт вам точно подойдёт:

1. Очистить арбуз от кожурки и мелко его нарезать.
2. Выжать сок из мякоти через тряпку, чулок или несколько слоёв марли.
3. На медленном огне прокипятите полученный сок.
4. Выжмите сок из половинки лимона и добавьте его к арбузному.
5. Жидкость выпаривайте до тех пор, пока её количество не сократится в несколько раз.
6. Дождитесь, пока сок остынет, и перелейте его в посуду.

Принимают такой напиток трижды в день после еды и за час до полового акта.

Ароматерапия

Ароматерапия — не менее популярный метод лечения разнообразных заболеваний, нежели народные средства. Действие такого лечения заключено в реакции организма на различные запахи.

Например, можно приготовить что-нибудь очень ароматное, скажем, глинтвейн или масала чай. Если вы не хотите пробовать что-то, что содержит множество специй, возможно использование аромолампы, которая нагревает эфирный масла, а они испаряются, наполняя комнату ароматами.

Для поддержания мужского здоровья подойдут эфирные масла на основе:

• апельсина;
• бергамота;
• гвоздики;
• корицы;
• муската;
• пачули.

Теперь известно, как сделать возбудитель дома самостоятельно. Будьте внимательны к ощущениям организма, если чувствуете дискомфорт после применения какого-нибудь рецепта, откажитесь от него и выберите другой.

Автомобильные рециркуляторы — это безопасность водителей в пути!

Автомобильные рециркуляторы предназначены для всех видов транспорта — маршруток и грузовых фургонов, машин скорой помощи и такси, персональных «легковушек» и автобусов. Бактерицидные облучатели воздуха — компактные и конструктивно простые приборы закрытого типа, отличающиеся высокой эффективностью. Они ликвидируют в автосалоне до 99,9% всевозможных вирусов и бактерий, причём без использования химических средств — только с помощью ультрафиолета.

За какое время обеззараживается воздух в салоне

Высокая производительность, характерная для авторециркуляторов, во много раз превышает объём воздуха внутри любого транспортного средства. Поэтому обеззараживающие приборы таких брендов, как «АТЕСИ», «КРОНТ», «КОБОР», способны полностью продезинфицировать воздух в салоне с закрытыми окнами всего за 10-12 минут.

Следует отметить, что авторециркуляторы быстро убивают не только коронавирус и массу других патогенов — они также уничтожают различные аллергены, неприятные запахи, пылевых клещей.

Производители рекомендуют не отключать UV-облучатель в течение всего времени пребывания водителя и пассажиров в автомобиле. При этом не стоит беспокоиться, что рециркулятор быстро исчерпает свой ресурс. Ведь даже при 8-часовой ежедневной работе ультрафиолетовая лампа будет полноценно работать 3 года.

Как правильно пользоваться авторециркулятором

• Надёжно закрепить УФ-облучатель с применением винтов, шурупов, клипсы-держателя, фиксатора-присоски или других крепёжных узлов.
• Подключить прибор к автомобильной розетке либо к прикуривателю.
• Включить аппарат, нажав на кнопку включения или воспользовавшись пультом управления.

Соблюдение инструкции по обращению с облучателем позволит максимально увеличить срок его эксплуатации, чтобы ещё долго наслаждаться свежим воздухом в салоне.

Как работают обеззараживатели воздуха

Основным элементом конструкции бактерицидных облучателей является UV-лампа. Выполненная из увиолевого стекла, она пропускает лишь ультрафиолет, задерживая при этом озонообразующее излучение, очень вредное для здоровья человека, животных, растений.

В корпус прибора непрерывно поступает воздух, нагнетаемый вентилятором. Продвигаясь вдоль лампы, воздушный поток очищается от COVID-19 и возбудителей множества других болезней, после чего вновь возвращается в салон автомобиля. Само УФ-излучение за пределы корпуса не распространяется, что позволяет использовать облучатели в присутствии людей.

Многие модели UV-облучателей имеют встроенный фильтр, наличие которого обеспечивает очищение воздуха от дорожной пыли, угарного газа, оксидов серы, азота и др.

Если вы затрудняетесь с выбором наиболее подходящего авторециркулятора, тогда обращайтесь к специалистам компании «Петрохладотехника». Вам помогут приобрести самый эффективный облучатель по доступной цене!

Препараты, нацеленные на общественные блага патогенов, устойчивы к развитию лекарственной устойчивости

Evol Appl. 2012 ноя; 5 (7): 757–761.

John W Pepper

¹ Отдел профилактики рака, Национальный институт рака, Бетесда, Мэриленд, США

² Институт Санта-Фе, Санта-Фе, Нью-Мексико, США

¹ Отдел профилактики рака, национальный Институт рака, Бетезда, Мэриленд, США

² Институт Санта-Фе, Санта-Фе, Нью-Мексико, США

Джон У.Пеппер, Отдел профилактики рака, Национальный институт рака, 6130 Executive Blvd. MSC 7315 Bethesda, MD 20892-7354, США. Тел .: 301-296-7477; факс: 301-402-0816; e-mail: vog.hin.liam@wjreppep

Поступила в редакцию 30 января 2012 г .; Принято 9 февраля 2012 г.

Повторное использование этой статьи разрешено в соответствии с Соглашением Creative Commons, Attribution 2.5, которое не разрешает коммерческое использование.

Эта статья цитируется в других статьях в PMC.

Abstract

Лекарственная устойчивость к патогенам — центральная проблема медицины и общественного здравоохранения. Он возникает в результате соматической эволюции, мутации и отбора среди патогенных клеток в организме хозяина. Здесь мы исследуем гипотезу о том, что развитие лекарственной устойчивости может быть уменьшено путем разработки лекарств, которые нацелены на секретируемые метаболиты, продуцируемые клетками патогенов, вместо прямого воздействия на сами клетки. Используя агентную вычислительную модель эволюционирующей популяции патогенных клеток, мы проверяем эту гипотезу и находим ее подтверждение. Мы также используем нашу модель для объяснения этого эффекта в рамках стандартной эволюционной теории.Мы обнаружили, что в нашей модели лекарствами, наиболее устойчивыми к развитию лекарственной устойчивости, являются те, которые нацелены на наиболее распространенные внешние продукты или «общественные блага» патогенных клеток. Мы также показываем, что эти препараты оказывают слабое селективное давление на резистентность, потому что они создают лишь слабую корреляцию между лекарственной устойчивостью и приспособленностью клеток. Те же принципы применимы к разработке вакцин, устойчивых к утечке вакцины. Поскольку наши теоретические результаты имеют решающее практическое значение, они должны быть проверены эмпирическими экспериментами.

Ключевые слова: биомедицина, медицина рака, современная эволюция, биология болезней, эволюционная медицина, эволюционная теория, экспериментальная эволюция, микробная биология, естественный отбор

Введение

Лекарственная устойчивость патогенов является центральной проблемой медицины и общественного здравоохранения. Он занимает центральное место как в инфекционных заболеваниях (Fong and Drlica, 2003), так и в медицине рака. Рак — это популяция эндогенных патогенных клеток, у которых часто развивается устойчивость к лекарствам, используемым для его лечения.Следовательно, развитие лекарственной устойчивости у пациента является центральной проблемой биологии рака (Pepper 2008; Москва и др. 2003; O’Connor et al. 2007; Pepper et al. 2009). Независимо от своего происхождения, клетки патогена приобретают лекарственную устойчивость в результате соматической (внутри хозяина) мутации и отбора. Соматический отбор — это преимущественное выживание и размножение клеток с мутациями, позволяющими им сопротивляться терапевтическому препарату. Затем эти клетки передают эту устойчивость расширяющемуся клону дочерних клеток (Pepper 2008).

Поскольку лекарственная устойчивость возникает в результате соматического отбора и эволюции, понимание этого процесса имеет решающее значение для решения проблемы. Недавно было предложено снизить развитие лекарственной устойчивости путем разработки лекарств, которые не нацелены непосредственно на сами клетки патогенов, а вместо этого нацелены на секретируемые метаболиты или соединения, являющиеся «общественными благами», которые они используют для модификации своего микроокружения в своих интересах (Pepper 2008 ). Чтобы проверить эту гипотезу, мы используем моделирование, основанное на агентной вычислительной модели.

В этом исследовании изучается значение теории эволюции общественных благ, разработанной (Driscoll and Pepper 2010), для разработки лекарств и вакцин. Эта теория была основана на физике диффузии, а также на некоторых основных предположениях о влиянии на пригодность диффундирующих клеточных продуктов. Ранее она не была тесно интегрирована со стандартной эволюционной теорией. Здесь мы проводим эту интеграцию с помощью уравнения Прайса, которое представляет изменение среднего значения признака в каждом поколении как ковариацию между значением признака и приспособленностью (Прайс 1970, 1972; Гамильтон 1975).Эта ковариация разбивается на три компонента, представляющих стандартное отклонение значения интересующего признака, стандартное отклонение приспособленности и корреляцию Пирсона между значением признака и приспособленностью (Price 1970; уравнение 1). Если на самом деле отбор по лекарственной устойчивости слабее для лекарств, нацеленных на общественные блага, чем для лекарств, нацеленных на присущие клетке черты, этот результат должен быть обусловлен более низким значением одного или нескольких из этих трех компонентов отбора. Чтобы проверить эту гипотезу, мы использовали эволюционную систему in silico, (Адами и Уилке, 2004; Пеннок, 2007), в которой все соответствующие переменные можно было количественно оценить и контролировать.

Потенциальные молекулярные мишени терапевтических препаратов попадают в спектр от молекул, которые являются строго «частными», потому что они присущи клетке, которая их производит, до молекул, которые являются более «общедоступными» по своим фитнес-эффектам, потому что они разделяются между клетками, кроме их производителя. Сила отбора клеток для производства и поддержания молекулярного признака сильно зависит от того, где находится конкретная молекула в этом спектре от частного до общественного. Более раннее исследование количественно оценивало спектр от частных молекул к общедоступным с использованием «коэффициента передачи», который объединяет коэффициент диффузии молекулы и расстояние диффузии между клетками, чтобы количественно оценить переносимость молекулы между клетками (Driscoll and Pepper 2010).

В этой более ранней работе (Driscoll and Pepper 2010) и ее расширении мы предполагаем, что производство любого молекулярного продукта сопряжено с некоторыми метаболическими затратами. Только клетки-производители оплачивают эту стоимость, в то время как соседние клетки могут пользоваться преимуществами передаваемых (распространяемых) полезных продуктов, не оплачивая стоимость производства. Когда выгоды от внешних товаров распределяются, а затраты — нет, производство предпочтительнее только в ограничительных условиях. В частности, математические модели показали, что производство более частных полезных продуктов, включая внутренние молекулы клеток, пользуется большим спросом, чем производство более широко распространенных или «общественных» полезных продуктов (Driscoll and Pepper 2010).Этот результат имеет важное значение для эволюции лекарственной устойчивости, и мы стремимся воспроизвести его здесь. Мы прогнозируем, что, когда лекарство вмешивается в молекулярную мишень, приносящую пользу клеткам патогена, любая клетка, вырабатывающая мутантную форму продукта, непроницаемая для лекарства, будет иметь большее преимущество, если молекулярная мишень является более частной, чем если она широко распространена. Следовательно, мы также прогнозируем, что резистентность будет развиваться быстрее против лекарств, нацеленных на «частные» молекулы, и медленнее против лекарств, нацеленных на «общедоступные» молекулы.

Поскольку социальная эволюция включает обратную связь, пространственную неоднородность и другие нелинейные эффекты, линейные аналитические модели, такие как разработанные ранее (Driscoll and Pepper 2010), могут обеспечить только упрощенное представление ожидаемых результатов. Мы можем улучшить их предсказательную способность, создав вычислительные модели на основе агентов, которые явно представляют каждую ячейку как вычислительный агент и включают пространственные отношения между ячейками и их внешними продуктами. Используя такую ​​вычислительную модель, мы провели имитационные эксперименты в качестве предварительной проверки гипотезы о том, что лекарства, нацеленные на общие клеточные продукты, уменьшат развитие лекарственной устойчивости патогенов по сравнению с лекарствами, нацеленными на внутренние молекулы клетки.

Методы

В нашей вычислительной модели и время, и пространство были дискретными, с пространством, представленным в виде двумерной сетки местоположений, каждое из которых представляет отдельную микросреду, на которую влияет клетка (приблизительно 1 квадратный микрон), и характеризуется локальной концентрацией потенциально растворимая молекула-мишень, продуцируемая клетками патогена. Это растворенное вещество диффундировало в космосе вниз по градиенту его концентрации. В качестве эталонного коэффициента диффузии мы использовали 1,56 × 10 ⁻⁶ см ² с ⁻¹ .Хотя модель не была настроена на конкретную молекулу, эта скорость диффузии типична для биологически значимых малых молекул (Stewart 2003). В качестве экспериментального лечения мы провели эксперименты по моделированию с использованием молекул, нацеленных на лекарство, с 0, 1 и 2-кратным эталонным коэффициентом диффузии. Каждая клетка патогена была представлена ​​как вычислительный агент, характеризующийся ее жизнеспособностью против (склонность к выживанию и делению) и ее бинарной устойчивостью или чувствительностью к лекарству. Клетки патогенов были способны к митозу (с наследуемостью клеточного состояния устойчивости) и к гибели.Стохастическая вероятность каждого из этих исходов на временном шаге определялась жизнеспособностью клетки, которая была функцией ее доступа к полезному клеточному продукту в ее микросреде, и ее уровнем лекарственной устойчивости (которая передавалась по наследству во время деления). Вероятность гибели клеток с более низкой жизнеспособностью выше (вероятность = 1- против ). Выжившие клетки затем воспроизводились с фиксированной вероятностью (90%), если соседнее место было незанятым. Каждая дочерняя клетка унаследовала половину жизнеспособности родительской клетки, и каждая мутировала с фиксированной вероятностью 10 ^-3 между состояниями чувствительности к лекарствам и устойчивости к лекарствам.После деления одна дочерняя клетка переехала в соседнее свободное место, а другая заменила свою родительскую. Эти простые физические предположения о локализованном воспроизводстве и локализованной диффузии сделали косвенные эффекты приспособленности естественным и неизбежным следствием, но мы не давали явной количественной оценки силы прямых и косвенных эффектов приспособленности в этом исследовании.

Наши эксперименты проводились на прямоугольной сетке 51 × 51, содержащей 2601 дискретную точку. Таким образом, размер популяции клеток патогена также был ограничен максимумом 2601.

Планирование моделей

Моделирование проходило с дискретными временными шагами, соответствующими 40 минутам, приблизительному времени генерации Pseudomonas aeruginosa , растущих при температуре тела человека-хозяина (El’Garch et al. 2007). Порядок обновления ячеек был рандомизирован на каждом временном шаге. Во время обновления каждая клетка высвобождает свой молекулярный продукт в свое собственное микроокружение. Затем продукт неустойчивых клеток разлагали в соответствии с концентрацией лекарственного средства.Затем клетка обновляла свою жизнеспособность в зависимости от локальной концентрации полезного продукта. Затем клетка имела стохастический шанс умереть в зависимости от ее текущей жизнеспособности. Если он выживет, у него будет стохастический шанс на разделение. См. Блок-схему этого расписания.

Графическое представление потока событий для каждой ячейки на каждом временном шаге в вычислительной модели. Пунктирные линии обозначают не всегда стохастические шаги.

Сбор данных начался, как только в популяции возникла первая стохастическая мутация устойчивости к лекарствам, которая привела к генетической изменчивости, на которую мог действовать отбор.Затем симуляция продолжалась еще 1000 временных шагов, прежде чем была собрана сводная статистика.

Переменные экземпляра клеток

Жизнеспособность

Изменение жизнеспособности отдельной клетки на каждом временном шаге зависело от концентрации внешнего продукта, испытываемого клеткой, а также от предыдущего значения приспособленности клетки. Изменение пригодности для одного временного шага следовало логистической функции: Δv = [ p ] (1-v), где v — жизнеспособность, а [ p ] — локальная концентрация продукта.Вероятность выживания на временном шаге была прямо пропорциональна жизнеспособности. Хотя реализованная приспособленность (воспроизводство) отдельной клетки была стохастической и на нее также влияла доступность пространства, наш термин «жизнеспособность» относится к переменной, указывающей относительную приспособленность, основанную на биохимическом статусе клетки.

Экземплярные переменные местоположений

Каждое место в пространстве несло определенную концентрацию как чувствительных к лекарствам, так и устойчивых к лекарствам клеточных продуктов. Поток каждого продукта между двумя соседними местоположениями за временной шаг был функцией градиента концентрации между ними и заданного коэффициента переноса.Мы использовали значения 0, 0,5 и 1,0, умноженные на эталонный коэффициент диффузии, равный 3,12 × 10 ⁻⁶ см ² с ⁻¹ . Они соответствуют лекарственной мишени, которая присуща клетке и не является общей (Т = 0), и двум биологически вероятным уровням переносимости в молекуле, используемой в качестве лекарственной мишени.

Инициализация

В начале каждого прогона моделирования каждое местоположение содержало одну чувствительную к лекарству клетку с жизнеспособностью ( v ), случайно выбранную из равномерного распределения от 0 до 1.

Параметры системы

Интересующей экспериментально измененной переменной был коэффициент переноса молекулы, на которую нацелено лекарство. Поскольку более низкая дозировка лекарства способствует развитию лекарственной устойчивости, мы проводили каждый виртуальный эксперимент с диапазоном доз, включая эталонную 100% «полную дозу» с максимальным эффектом, а также 75% и 50% этой дозы.

Результаты

В результатах моделирования конечная частота лекарственной устойчивости среди клеток патогена (после эволюции) была ниже, когда лекарство было направлено на общественное благо патогена, а не на внутренние свойства клетки ().Для каждой испытанной дозировки лекарственного средства конечная частота устойчивых к лекарству клеток была значительно ниже для лекарств, нацеленных на наиболее «общедоступные» молекулы (коэффициент передачи = 1), чем для лекарств, нацеленных на менее распространенные молекулы. Сравнивая значение коэффициента передачи 1 по сравнению с 0,5 или 0 (с дозой лекарственного средства, установленной на 1,0), средняя частота устойчивых к лекарству клеток была значительно ниже, когда лекарственная мишень была широко распространена (односторонний тест t с неравными отклонения, P <0,0001 для каждого сравнения).

Результаты моделирования: частота мутации лекарственной устойчивости, усредненная за последние 1000 поколений клеток. Каждый маркер представляет собой среднее значение для различной концентрации лекарственного средства. Высокие коэффициенты переноса соответствуют лекарственным мишеням, которые являются более «общедоступными» или более широко распространенными среди клеток. Нулевое значение соответствует лекарственной мишени, присущей клетке. Маркеры показывают среднее значение, а столбцы показывают стандартную ошибку для 10 прогонов моделирования с разными начальными значениями для генератора псевдослучайных чисел.

Чтобы прояснить механистическую основу этого результата, мы количественно оценили каждый из трех факторов, определяющих скорость развития лекарственной устойчивости. Мы обнаружили, что для лекарственного средства, нацеленного на более общую или «общедоступную» молекулу, различия между клетками были выше, как по их уровню устойчивости, так и по их жизнеспособности или приспособленности (результаты не показаны). Однако, несмотря на более высокую дисперсию, отбор был слабее. Это произошло потому, что, когда коэффициент передачи был выше, корреляция между сопротивлением и жизнеспособностью клеток была значительно ниже ().Для каждого из трех сравнений между значениями коэффициента передачи 0, 0,5 и 1,0 (с дозой лекарственного средства, установленной на 1,0), средний коэффициент корреляции был значительно ниже, когда коэффициент передачи был выше (односторонний критерий t с неравными дисперсиями , P <0,0001 для каждого сравнения).

Результаты моделирования: корреляция между клетками между лекарственной устойчивостью и приспособленностью клеток (жизнеспособностью). Значения корреляции усреднялись для 1000 поколений клеток. Нулевое значение коэффициента переноса представляет собой лекарственную мишень, присущую клетке. Маркеры показывают средние значения, а столбцы показывают стандартные ошибки для 10 прогонов моделирования с разными начальными значениями для генератора псевдослучайных чисел. Результаты показаны для трех различных концентраций лекарственного средства.

Когда патогены обрабатывались лекарством, нацеленным на общую, а не на внутреннюю молекулу, снижение развития лекарственной устойчивости привело к уменьшению конечной популяции клеток патогена (). Сравнение лекарственной мишени с коэффициентом передачи 1 со значениями 0 или 0.5 (с дозой лекарства 1,0), конечная популяция патогенов была значительно меньше, когда лекарство было нацелено на более «общедоступную» молекулу (односторонний тест t с неравными дисперсиями, P <0,0001 для каждого сравнения).

Результаты моделирования: средний размер общей популяции патогенов, усредненный за последние 1000 поколений клеток. Нулевое значение коэффициента переноса представляет собой лекарственную мишень, присущую клетке. Маркеры показывают средние значения, а столбцы показывают стандартные ошибки для 10 прогонов моделирования с разными начальными значениями для генератора псевдослучайных чисел.(Некоторые полосы погрешностей слишком малы, чтобы их можно было увидеть.) Результаты показаны для трех различных концентраций лекарства.

Обсуждение

Наши результаты подтверждают предположение о том, что развившуюся лекарственную устойчивость патогенов можно снизить с помощью агентов, направленных против внешних продуктов, а не внутренних молекул клетки. Более того, поскольку существует спектр от частных до государственных внешних продуктов (Pepper 2008), наиболее надежными целями терапевтического вмешательства являются те, которые наиболее широко используются (что количественно определяется высоким коэффициентом передачи).

Снижение тенденции к развитию резистентности к таким лекарствам объясняется уменьшением корреляции между резистентностью и приспособленностью клеток (). Наш фокус здесь на приспособленности на клеточном уровне контрастирует с более ранней теорией, которая использовала подход многоуровневого отбора и явно признавала роль отбора среди групп признаков, определяемых их общей микросредой диффундирующих продуктов (Andre and Godelle 2005; Pepper 2008). Эти два подхода не исключают друг друга, и ожидается, что они приведут к одним и тем же выводам.В теории социальной эволюции хорошо понимается, что отбор по группам признаков не является отдельным процессом ни от отбора на инклюзивную приспособленность, ни от отбора на приспособленность, модулируемую соседями, рассматриваемую здесь. Скорее, это просто альтернативная система бухгалтерского учета (West et al. 2007). Разделение выбора на прямые и косвенные (с модуляцией соседей) компоненты не более и не менее правильно, чем разделение его на внутригрупповые и межгрупповые компоненты. Действительно, хорошо известно, что две математические системы формально эквивалентны и взаимопревращаемы (Гамильтон, 1975; Уэйд, 1985; Пеппер, 2007).Усреднение клеточной приспособленности по группам признаков, как мы делаем здесь, не подразумевает процесса, отличного от процесса выбора группы признаков, и не должно приводить к другим выводам, если выполнено правильно (Okasha 2004).

Текущие результаты согласуются с результатами математической модели, которая фокусировалась на эволюции лекарственной устойчивости бактерий и обнаружила преимущество лекарств, блокирующих сотрудничество бактерий, особенно коммуникацию (Andre and Godelle 2005). Они также согласуются с более общими математическими моделями (Pepper 2008).

Наши текущие результаты имеют довольно широкое применение к патогенам, включая как инфекционные заболевания, так и рак. Наши выводы будут действительны в любом случае, когда выполняются ключевые предположения модели: что отдельные клетки различаются по устойчивости к лекарствам и что эта черта наследуется; что доступные лекарства не обладают идеальной эффективностью, мгновенно убивая все клетки; и что некоторые улучшающие физическую форму молекулы, вырабатываемые клетками патогенов, обладают общими преимуществами для фитнеса. Примеры таких общественных благ, производимых бактериальными патогенами, включают молекулы, чувствительные к кворуму, сидерофоры, внеклеточный полимерный матрикс и экзотоксины; Примеры раковых клеток включают факторы роста и инвазии, факторы ангиогенеза и факторы подавления иммунитета (Pepper 2008).Мы отмечаем, что это исследование рассматривало только устойчивость против развившейся резистентности, и что эффективность препарата является отдельным вопросом.

Мы в основном сосредоточили свое внимание на потенциале нацеливания на общественные блага как на способ предотвратить будущую эволюцию устойчивости к новым лекарствам. Однако можно также надежно заблокировать существующие механизмы устойчивости к более старым антибактериальным препаратам, тем самым вернув их эффективность. Недавно было показано, что устойчивость бактерий к антибиотикам может быть опосредована на популяционном уровне секретируемой сигнальной молекулой индолом, которая защищает любые бактериальные клетки, получающие ее, от воздействия антибиотиков (Lee et al.2010). Поскольку индол является общим клеточным продуктом, мы прогнозируем, что терапевтические средства, нацеленные на него, могут не только блокировать устойчивость к антибиотикам в краткосрочной перспективе, но и сами по себе будут устойчивы к развитию устойчивости в долгосрочной перспективе.

Принципы, раскрытые здесь, применимы как к разработке вакцин, так и лекарств. Те же принципы управляют адаптивным эволюционным ответом микробов на любой молекулярно-целевой вызов приспособленности, будь то фармакологический или иммунологический. Таким образом, чтобы избежать ускользания иммунной системы от патогенов, любые общественные блага, на которые они полагаются, должны быть предпочтительными целями при разработке вакцин, а также лекарств (Pepper 2008).

Благодарности

Мой докторант Уильям В. Дрисколл предпочел не указываться в качестве соавтора этой статьи, но был полностью квалифицирован для этого. Он написал большую часть программного обеспечения, провел эксперименты по моделированию, собрал результаты и внес существенный вклад в их написание. Он был поддержан NSF DDIG # 1010669.

Цитированная литература

• Адами К., Уилке Колорадо. Эксперименты в области цифровой эволюции (введение редакторов в специальный выпуск) Искусственная жизнь. 2004. 10: 117–122.[Google Scholar]
• Андре Дж. Б., Годель Б. Многоклеточная организация бактерий как мишень для лекарственной терапии. Письма об экологии. 2005. 8: 800–810. [Google Scholar]
• Дрисколл В.В., Пеппер Дж. В.. Теория эволюции диффузных внешних товаров. Эволюция. 2010. 64: 2682–2687. [PubMed] [Google Scholar]
• Эль’Гарх Ф., Жанно К., Хоклюэ Д., Льянес-Баракат С., Плезиат П. Кумулятивные эффекты нескольких неферментативных механизмов на устойчивость Pseudomonas aeruginosa к аминогликозидам.Противомикробные средства и химиотерапия. 2007. 51: 1016–1021. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Фонг И.В., Дрлика К. Возрождение установленных патогенов в 21 веке. Нью-Йорк: Клувер; 2003. [Google Scholar]
• Hamilton WD. Врожденные социальные склонности человека: подход эволюционной генетики. В: Робин Фокс FR, редактор. Биосоциальная антропология. Лондон, Великобритания: Malaby Press; 1975. С. 133–153. [Google Scholar]
• Ли Генри, Майкл Молла Н., Чарльз Кантор Р., Джеймс Коллинз Дж.Бактериальная благотворительность приводит к сопротивлению населения. Природа. 2010; 467: 82 – U113. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Москва Джеффри, Чарльз Морроу, Кеннет Коуэн. Устойчивость к лекарствам и ее клинический обход. В: Kufe DW, Pollack RE, Weichselbaum RR, Bast RC Jr, Gansler TS, Holland JF, Frei E III, редакторы. В онкологической медицине. Гамильтон: BC Decker Inc; 2003. с. 6. [Google Scholar]
• О’Коннор Р., Клинс М., Доулинг П., О’Донован Н., О’Дрисколл Л. Лекарственная устойчивость при раке — поиск механизмов, маркеров и терапевтических агентов.Экспертное заключение по метаболизму и токсикологии лекарств. 2007. 3 (6): 805–817. [PubMed] [Google Scholar]
• Окаша С. «Ошибка усреднения» и уровни отбора. Биология и философия. 2004. 19: 167–184. [Google Scholar]
• Pennock RT. Модели, симуляции, экземпляры и доказательства: случай цифровой эволюции. Журнал экспериментального и теоретического искусственного интеллекта. 2007; 19: 29–42. [Google Scholar]
• Pepper JW. Простые модели ассортимента благодаря обратной связи с окружающей средой.Искусственная жизнь. 2007; 13: 1–9. [PubMed] [Google Scholar]
• Pepper JW. Преодоление лекарственной устойчивости патогенов: руководство эволюционной теории. Эволюция. 2008. 62: 3185–3191. [PubMed] [Google Scholar]
• Цена GR. Отбор и ковариация. Природа. 1970; 227: 520–521. [PubMed] [Google Scholar]
• Цена GR. Расширение математики ковариационного отбора. Анналы генетики человека. 1972; 35: 485–490. [PubMed] [Google Scholar]
• Стюарт П.С. Распространение в биопленках. Журнал бактериологии.2003; 185: 1485–1491. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Wade MJ. Мягкий отбор, жесткий отбор, родственный отбор и групповой отбор. Американский натуралист. 1985; 125: 61–73. [Google Scholar]
• West SA, Griffin AS, Gardner A. Социальная семантика: альтруизм, сотрудничество, мутуализм, сильная взаимность и групповой отбор. Журнал эволюционной биологии. 2007. 20: 415–432. [PubMed] [Google Scholar]

Угрозы здоровью человека и глобальной стабильности

Образец цитирования: Morens DM, Fauci AS (2013) Новые инфекционные заболевания: угрозы здоровью человека и глобальной стабильности. PLoS Pathog 9 (7):
e1003467.

https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1003467

Редактор: Джозеф Хейтман, Медицинский центр Университета Дьюка, Соединенные Штаты Америки

Опубликован: 4 июля 2013 г.

Это открытый доступ к статье без каких-либо авторских прав и может свободно воспроизводиться, распространяться, передаваться, изменяться, надстраиваться или иным образом использоваться кем-либо в любых законных целях. Работа сделана доступной по лицензии Creative Commons CC0 как общественное достояние.

Финансирование: Оба автора являются сотрудниками NIH, и поэтому наша работа финансируется NIH из операционных фондов, а не грантов или других наград.

Конкурирующие интересы: Авторы заявили об отсутствии конкурирующих интересов.

Неизбежное, но непредсказуемое появление новых инфекционных заболеваний было признано тысячелетиями, задолго до открытия возбудителей инфекционных заболеваний. Однако сегодня, несмотря на выдающиеся успехи в разработке средств противодействия (диагностики, лечения и вакцин), легкость путешествий по миру и возросшая глобальная взаимозависимость усложнили меры по сдерживанию этих инфекционных заболеваний, которые влияют не только на здоровье, но и на экономическую стабильность. общества.ВИЧ / СПИД, тяжелый острый респираторный синдром (SARS) и самая последняя пандемия гриппа h2N1 2009 г. — это лишь некоторые из многих примеров возникающих инфекционных заболеваний в современном мире [1]; каждое из этих заболеваний вызвало глобальное социальное и экономическое воздействие, связанное с неожиданными заболеваниями и смертельными случаями, а также препятствовало путешествиям, бизнесу и многим нормальным жизненным занятиям. Другие возникающие инфекции менее катастрофичны, чем эти примеры; однако они, тем не менее, могут привести к значительным человеческим жертвам, а также вызвать общественный страх, экономические потери и другие неблагоприятные последствия.

Детерминанты возникновения и повторного появления

Историческая информация, а также микробное секвенирование и филогенетические конструкции ясно дают понять, что инфекционные заболевания возникали и повторно возникали на протяжении тысячелетий, и что такие явления вызваны множеством факторов (Таблица 1). Примечательно, что от 60 до 80 процентов новых инфекций среди людей, вероятно, возникли у животных, непропорционально большей степени у грызунов и летучих мышей, как показано на примерах хантавирусного легочного синдрома, лихорадки Ласса и энцефалита, вызванного вирусом Нипах [2] — [4].Большинство других возникающих / повторно возникающих болезней возникают в результате действия адаптированных к человеку инфекционных агентов, которые генетически приобретают повышенную передачу и / или патогенные характеристики. Примеры таких заболеваний включают туберкулез с множественной и широкой лекарственной устойчивостью (МЛУ и ШЛУ), продуцирующий токсин Staphylococcus aureus , вызывающий синдром токсического шока, и пандемический грипп [1] — [10].

Хотя точные цифры отсутствуют, новые инфекционные заболевания составляют значительную часть всех последующих инфекций человека.Они вызвали самые смертоносные пандемии в истории человечества, в том числе пандемию черной смерти (бубонная / легочная чума; 25-40 миллионов смертей) в четырнадцатом веке, пандемию гриппа 1918 года (50 миллионов смертей) и пандемию ВИЧ / СПИДа ( 35 миллионов смертей) [6], [9].

Определение и концепции

Две основные категории возникающих инфекций — вновь возникающие и вновь возникающие инфекционные заболевания — можно определить, соответственно, как болезни, которые впервые распознаются у человека-хозяина; и болезни, которые исторически инфицировали людей, но продолжают появляться в новых местах или в лекарственно-устойчивых формах, или которые снова появляются после очевидного контроля или ликвидации [1].Возникающие / возобновляющиеся инфекции могут иметь последовательные стадии возникновения. Эти стадии включают адаптацию к новому хозяину [11], эпидемическую / патогенную стадию, эндемическую стадию и стадию полностью адаптированной, на которой организм может стать непатогенным и потенциально даже полезным для нового хозяина (например, микробиом кишечника человека) или стабильно интегрированы в геном хозяина (например, как эндогенные ретровирусы). Хотя эти последовательные стадии характеризуют эволюцию определенных микробных агентов больше, чем других, они, тем не менее, могут обеспечить полезную основу для понимания многих динамических взаимоотношений между микроорганизмами, человеческими хозяевами и окружающей средой.

Также стоит отметить, что динамичный и сложный характер многих возникающих инфекций часто оставляет под вопросом различия между возникающими и повторно возникающими инфекциями, что заставляет различных экспертов классифицировать их по-разному. Например, мы описываем как «возрождающиеся» новые или более тяжелые заболевания, связанные с приобретением новых генов существующим микробом, например, генов устойчивости к антибиотикам, даже когда мутации вызывают совершенно новые заболевания с уникальными клиническими эпидемиологическими особенностями, например.г., Бразильская пурпурная лихорадка [12]. Точно так же мы называем SARS новым заболеванием через десять лет после его исчезновения и применяем тот же термин к связанному с ним бета-коронавирусу MERS (ближневосточный респираторный синдром), который появился в Саудовской Аравии в конце 2012 года [13].

Примеры недавно появившихся инфекционных заболеваний

Наиболее ярким современным примером возникающего инфекционного заболевания является ВИЧ / СПИД, который, вероятно, возник столетие назад после нескольких независимых событий, в ходе которых вирус перешел от одного примата-хозяина к другому (от шимпанзе к человеку) и впоследствии, в результате сложного комплекса социальных и демографических факторов, быстро распространились среди населения.СПИД не был признан отдельной сущностью до 1981 года [6], [9], после его первоначального обнаружения среди определенных групп риска, таких как мужчины, практикующие секс с мужчинами, получатели продуктов крови и потребители инъекционных наркотиков. Однако вскоре стало очевидно, что болезнь не ограничивается этими группами, и действительно, большая часть ВИЧ-инфекций во всем мире является результатом гетеросексуальной передачи, которая имеет большой вес в развивающихся странах, особенно в странах Африки к югу от Сахары, где ряд факторы были ответственны за это быстрое распространение; Главными из них были передвижение людей по маршрутам грузовиков, сопровождавшееся высоким уровнем коммерческого секс-бизнеса, неадекватной инфраструктурой общественного здравоохранения, бедностью и социальным неравенством.

Другие примеры возникновения болезней [1] — [10] включают атипичную пневмонию, которая возникла от летучих мышей и распространилась на людей сначала путем передачи от человека к человеку в замкнутых пространствах, затем в больницах и, наконец, в результате перемещения людей между международными воздушными узлами. Вирус нипах также возник от летучих мышей и вызвал эпизоотию в стадах интенсивно разводимых свиней, которые, в свою очередь, служили животным резервуаром, из которого вирус передавался людям. Вирус пандемического гриппа h2N1 2009 появился также у свиней, но только после сложных обменов генами гриппа человека, свиней и птиц [14].Грипп H5N1 возник от диких птиц и вызвал эпизоотии, которые усилили передачу вируса у домашней птицы, что привело к тупиковой передаче вируса людям, контактировавшим с домашней птицей. Дополнительных примеров много [1] — [10]; однако переменные, связанные с чрезвычайными ситуациями, уникальны для каждого и обычно сложны.

Примеры возобновления инфекционных заболеваний

Большинство важных возрождающихся возбудителей инфекционных заболеваний впервые появились давно, но выжили и сохраняются благодаря адаптации к изменяющимся человеческим популяциям и окружающей среде, которая была изменена людьми. Вирус денге и вирус Западного Нила (ВЗН), отдаленно родственные флавивирусы, служат хорошими примерами. Они были распространены географическим перемещением людей вместе с комарами-переносчиками болезней. Например, лихорадка денге пришла в Америку в связи с работорговлей в более ранние века. В связи с этим рабы, инфицированные комарами в Африке, предположительно занесли инфекцию в Америку, посеяв популяцию комаров по прибытии [15]. Точно так же ЛЗН попала в Соединенные Штаты в 1999 году, когда инфицированный человек, птица или комар прилетели воздушным путем с Ближнего Востока в Западное полушарие, что стало источником заражения комаров и птиц Нового Света.Патогенные штаммы денге также распространились из Юго-Восточной Азии в Западное полушарие, как и главный переносчик комаров, Aedes albopictus . В отличие от большинства арбовирусов, которые частично или полностью ограничены хозяином, WNV адаптировался к нескольким видам комаров и птиц, что является основным фактором, увеличивающим его возможность инфицировать людей. Отсутствие дополнительных хозяев, несомненно, заставило комаров, которые являются переносчиками денге, и самого вируса денге адаптироваться к людям, их поведению и окружающей среде.Связь лихорадки денге с комарами Aedes , которые живут в человеческих жилищах и вокруг них, означает, что скученность, плохие санитарные условия и бедность создают идеальные условия для передачи вируса человеку [15]. Считается, что факторы иммунитета хозяина также вовлечены в тяжелую / смертельную форму денге, известную как шоковый синдром денге [15].

Существует множество других неарбовирусных примеров возникающих инфекций. Например, холера неоднократно возникала на протяжении более двух столетий в связи с глобальными путешествиями, сменой времен года, войной, стихийными бедствиями и условиями, которые приводят к неадекватным санитарным условиям, бедности и социальным потрясениям.Возникновение заболеваний, вызванных внебольничной или больничной инфекцией Clostridium difficile и метициллин-устойчивым Staphylococcus aureus (MRSA), было вызвано повышенным и / или ненадлежащим использованием антибиотиков, а некоторые внутрибольничные организмы, такие как MRSA, в настоящее время перешел в общественную передачу. Глобальное появление распространяющихся плазмидой NDM-1 (бета-лактамаза Нью-Дели) грамотрицательных пан-резистентных организмов, связанное с глобальным использованием антибиотиков и неадекватным управлением антибиотиками, медицинским туризмом, экономической глобализацией и другими аспектами современной жизни, побудило призывает к разработке международных механизмов контроля [16], применимых к ряду возникающих бактериальных заболеваний в развивающихся и развитых странах.Мутации лекарственной устойчивости также вызывают повторное появление определенных патогенов, таких как туберкулез с множественной и широкой лекарственной устойчивостью, лекарственно-устойчивая малярия и многочисленные бактериальные заболевания, такие как устойчивые к ванкомицину энтерококки. Грибы также внесли значительный вклад в возникновение болезней. В Африке криптококковая инфекция уже превзошла туберкулез как ведущую причину смерти [17]. Другие примеры появления грибков включают сопутствующие заболевания у ВИЧ-инфицированных (17), эпидемии Cryptococcus gattii у преимущественно здоровых людей в США. S. [18], [19] и общенациональная эпидемия в США в 2012 г. Exserohilum rostratum инфекций, связанных с зараженными фармацевтическими продуктами [20].

Сможем ли мы когда-нибудь ликвидировать возникающие инфекционные заболевания?

Хотя стало возможным искоренить некоторые инфекционные заболевания (оспа и ветеринарная чума крупного рогатого скота), а также значительно контролировать многие другие (среди прочего, дракункулез, корь и полиомиелит), кажется маловероятным, что мы устраним большинство возникающих инфекционных заболеваний. в обозримом будущем.Патогенные микроорганизмы могут претерпевать быстрые генетические изменения, приводящие к новым фенотипическим свойствам, которые используют преимущества изменения хозяина и возможностей окружающей среды. Вирусы гриппа служат хорошим примером возникающих и вновь появляющихся инфекционных агентов, поскольку они обладают способностью быстро эволюционировать в ответ на изменение хозяина и условий окружающей среды с помощью множественных генетических механизмов. Новые вирусы гриппа-«основатели» [21] периодически появляются, вызывают пандемию, повышают широко распространенный популяционный иммунитет, а затем, в ответ на давление иммунной системы человека, развиваются и сохраняются в течение десятилетий, используя множество генетических эволюционных механизмов для поддержания постоянного ускользания от иммунитета.Пандемический вирус гриппа 1918 года является одним из примеров: за последние 95 лет его потомки постоянно эволюционировали в результате антигенного дрейфа, внутриподтиповой реассортации и антигенного сдвига, последний из которых вызвал новые пандемии в 1957 и 1968 годах [14]. Даже генетически сложный пандемический вирус гриппа h2N1 2009 г. является потомком вируса 1918 г. [14]. Такая непрерывная генетическая гиперэволюция заставляет нас ежегодно разрабатывать новые вакцины против гриппа, содержащие новые антигены.

Тем временем новые болезни человека продолжают появляться.Как уже отмечалось, в конце 2012 года новый коронавирус MERS появился в Саудовской Аравии [13], а в начале 2013 года новый вирус птичьего гриппа H7N9 стал эпизоотическим в Восточном Китае, вызвав 132 вторичных заражения людей (по состоянию на 7 июня 2013 года), причем Летальность 28% [10], [22]. Его пандемический потенциал, если таковой имеется, еще предстоит определить. Независимо от того, станут ли такие вспышки более распространенными или нет, они, тем не менее, привлекают внимание всего мира и требуют значительных международных усилий для мониторинга и сдерживания. Микробные преимущества могут быть достигнуты и преодолены только с помощью агрессивной бдительности, постоянных целенаправленных исследований, а также быстрой разработки и внедрения таких контрмер, как инструменты эпиднадзора, диагностические средства, лекарства и вакцины.

Похоже, мы вступаем в новую эру, в которой становится лучше контролироваться несколько важных возникающих, вновь возникающих и стабильных инфекционных заболеваний (например, гепатит B, бешенство, Haemophilus influenzae типа B и даже в некоторой степени ВИЧ / СПИД). Однако наш успех в остановке множества новых болезней, которые неизбежно появятся, не гарантирован. В нашем арсенале есть много инструментов, включая планы готовности и запасы лекарств и вакцин. Но каждая новая болезнь приносит с собой уникальные проблемы, заставляя нас постоянно адаптироваться к постоянно меняющимся угрозам [1] — [10], [23].Борьба с возникающими инфекционными заболеваниями — это непрерывный процесс; Победа не означает искоренение всех болезней, а скорее опережает следующее.

Ссылки

1. 1.
   Фаучи А.С., Моренс Д.М. (2012) Постоянный вызов инфекционных заболеваний. N Engl J Med 366: 454–461.
2. 2.
   Комитет по микробным угрозам здоровью, Институт медицины (1992) Новые инфекции: микробные угрозы здоровью в Соединенных Штатах.Вашингтон, округ Колумбия: Национальная академия прессы.
3. 3.
   Морс С.С. (2004) Факторы и детерминанты возникновения болезни. Rev Sci Tech 23: 443–451.
4. 4.
   Кареш В.Б., Добсон А., Ллойд-Смит Д.О., Люброт Дж., Диксон М.А. и др. (2004) Экология зоонозов: естественные и противоестественные истории. Ланцет 380: 1936–1945.
5. 5.
   Моренс Д. М., Фолкерс Г.К., Фаучи А.С. (2004) Проблема возникающих и повторно возникающих инфекционных заболеваний. Природа 430: 242–249.
6. 6.Моренс Д.М., Фолкерс Г.К., Фаучи А.С. (2008) Новые инфекции: постоянный вызов. Lancet Infect Dis 8: 710–719.
7. 7.
   Морс С.С., Мазет Дж.К., Вулхаус М., Пэрриш С.Р., Кэрролл Д. и др. (2012) Прогнозирование и предотвращение следующей пандемии зоонозов. Ланцет 380: 1956–1965.
8. 8.
   Моренс Д.М., Фаучи А.С. (2012) Новые инфекционные заболевания в 2012 году: 20 лет после отчета Института медицины. MBio 3: e00494–12
9. 9.
   Фаучи А.С., Фолкерс Г.К. (2012) Мир должен опираться на три десятилетия научных достижений, чтобы новое поколение могло жить без ВИЧ / СПИДа.Health Aff (Миллвуд) 31: 1529–1536.
10. 10.
    Всемирная организация здоровья. Global Alert and Response (GAR). Новости о вспышках заболеваний. Доступно: http://www.who.int/csr/don/en/index.html. По состоянию на 5 июня 2013 г.
11. 11.
    Пэрриш CR, Холмс EC, Моренс DM, Парк E-C, Burke DS и др. (2008) Межвидовая передача вируса и появление новых эпидемических заболеваний. Microbiol Mol Biol Rev 72: 457–470.
12. 12.
    Папазиси Л., Ратнаяке С., Ремортел Б.Г., Бок Г.Р., Лян В. и др.(2010) Отслеживание филогеномных событий, ведущих к разнообразию Haemophilus influenzae и появлению клонов, ассоциированных с Бразильской пурпурной лихорадкой (BPF). Геномика 96: 290–302.
13. 13.
    van Boheemen S, de Graaf M, Lauber C, Bestebroer TM, Raj VS, et al. (2012) Характеристика генома недавно открытого коронавируса, связанного с острым респираторным дистресс-синдромом у людей. MBio 3: e00473–12.
14. 14.
    Morens DM, Taubenberger JK, Fauci AS (2009) Устойчивое наследие вируса гриппа 1918 года.N Engl J Med 361: 225–229.
15. 15.
    Laughlin CA, Morens DM, Cassetti MC, Costero-Saint Denis A, San Martin J-L и др. (2012) Возможности исследования денге в Северной и Южной Америке. J Infect Dis 206: 1121–1127
16. 16.
    Walsh TR, Toleman MA (2012) Появление панрезистентных грамотрицательных патогенов заслуживает быстрого глобального политического ответа. J Antimicrob Chemother 67: 1–3.
17. 17.
    Пак Б.Дж., Ваннемюлер К.А., Марстон Б.Дж., Говендер Н., Паппас П.Г. и др.(2009) Оценка текущего глобального бремени криптококкового менингита среди людей, живущих с ВИЧ / СПИДом. СПИД 23: 525–530.
18. 18.
    D’Souza CA, Kronstad JW, Taylor G, Warren R, Yuen M и др. (2011) Вариация генома Cryptococcus gattii , нового патогена иммунокомпетентных хозяев. MBio 2: e00342–10.
19. 19.
    Perfect JR (2012) Тройная угроза криптококкоза: это участок тела, напряжение и / или хозяин. MBio 3: e00165–12.
20. 20.Центры по контролю и профилактике заболеваний (2012 г.) Вспышка грибковой инфекции в нескольких штатах, связанная с инъекцией раствора метилпреднизолона ацетата из одной аптеки — США, 2012 г. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 61: 839–842.
21. 21.
    Taubenberger JK, Baltimore D, Doherty PC, Markel H, Morens DM, et al. (2012) Реконструкция вируса гриппа 1918 года: неожиданные награды из прошлого. MBio 3: e00201–12.
22. 22.
    Ли Кью, Чжоу Л., Чжоу М., Чен З., Ли Ф. и др.(2013) Предварительный отчет: эпидемиология вспышки птичьего гриппа A (H7N9) в Китае. N Engl J Med Epub впереди печати.
23. 23.
    Килпатрик А.М., Рэндольф С.Е. (2012) Драйверы, динамика и борьба с возникающими трансмиссивными зоонозными заболеваниями. Ланцет 380: 1946–1955.

Инфекционные болезни: симптомы, причины, лечение

Обзор

Что такое инфекционные болезни?

Инфекционные заболевания могут быть вызваны многими патогенами, включая бактерии, вирусы, грибки и паразиты, которые могут вызывать болезни и недомогания.Для человека передача патогенов может происходить разными путями: от человека к человеку при прямом контакте, через воду или пищевые заболевания или аэрозолизация инфицированных частиц в окружающей среде, а также через насекомых (комаров) и клещей.

Признаки и симптомы инфекционных заболеваний и лечение зависят от хозяина и возбудителя.

Кто больше всего подвержен риску инфекционных заболеваний?

Любой человек может заразиться инфекционным заболеванием. Люди с ослабленной иммунной системой (иммунная система, которая не работает в полную силу) имеют больший риск определенных типов инфекций.В группу повышенного риска входят:

• Люди с подавленной иммунной системой, например, проходящие курс лечения рака или недавно перенесшие трансплантацию органов
• Невакцинированные от общих инфекционных болезней
• Медицинские работники
• Люди, путешествующие в районы повышенного риска, где они могут подвергнуться контакту с комарами, являющимися переносчиками таких патогенов, как малярия, вирус денге и вирусы Зика.

Насколько распространены инфекционные болезни?

Инфекционные болезни чрезвычайно распространены во всем мире.Некоторые инфекционные заболевания поражают чаще других. Например, в Соединенных Штатах каждый год 1 из каждых 5 человек заражается вирусом гриппа (гриппа).

Какие осложнения связаны с инфекционными заболеваниями?

Многие инфекционные болезни вызывают осложнения. Они могут варьироваться от легких до тяжелых. При некоторых состояниях к осложнениям могут относиться одышка, кожная сыпь или сильная усталость. Легкие осложнения обычно проходят по мере исчезновения инфекции.

Некоторые инфекционные заболевания могут вызывать рак.К ним относятся гепатиты B и C (рак печени) и вирус папилломы человека (HPV) (рак шейки матки).

Симптомы и причины

Каковы симптомы инфекционных заболеваний?

Симптомы инфекционного заболевания зависят от его типа.Например, симптомы гриппа включают:

Другие инфекционные болезни, такие как Shigella, вызывают более серьезные симптомы, в том числе:

• Кровавый понос
• Рвота
• Лихорадка
• Обезвоживание (недостаток жидкости)
• Удар

У вас может появиться один или несколько симптомов инфекционного заболевания. Важно обратиться к врачу, если у вас есть какие-либо хронические (постоянные) симптомы или симптомы, которые со временем ухудшаются.

Что вызывает инфекционные заболевания?

Инфекционные болезни человека вызываются микроорганизмами, в том числе:

• Вирусы, которые проникают в здоровые клетки и размножаются внутри них
• Бактерии или небольшие одноклеточные организмы, способные вызывать болезни
• Грибы, в состав которых входят многие виды грибов
• Паразиты, которые представляют собой организмы, живущие в организме хозяина и вызывающие болезни

Инфекционные болезни передаются множеством путей.Во многих случаях прямой контакт с больным, будь то контакт кожа к коже (включая сексуальный контакт) или прикосновение к чему-то, к чему прикасается другой человек, передает болезнь новому хозяину. Контакт с биологическими жидкостями, такими как кровь и слюна, также способствует распространению инфекционных заболеваний.

Некоторые болезни передаются через капли, выделяемые из тела больного человека при кашле или чихании. Эти капли задерживаются в воздухе на короткое время, попадая на кожу здорового человека или попадая в легкие.

В некоторых случаях инфекционные заболевания передаются по воздуху в течение длительных периодов времени в виде мелких частиц. Здоровые люди вдыхают эти частицы и впоследствии заболевают. Лишь некоторые болезни передаются воздушно-капельным путем, включая туберкулез и вирус краснухи.

Диагностика и тесты

Как диагностируются инфекционные заболевания?

Врачи диагностируют инфекционные заболевания с помощью различных лабораторных тестов.Образцы крови, мочи, стула, слизи или других биологических жидкостей исследуются и предоставляют информацию, используемую в диагностическом процессе.

В некоторых случаях врачи идентифицируют инфекционные организмы, исследуя их под микроскопом. Иногда лаборатории должны выращивать или культивировать инфекционный организм из образца, чтобы подтвердить его присутствие.

Ведение и лечение

Как лечат инфекционные болезни?

Лечение зависит от того, какой микроорганизм вызывает инфекцию.

• Если болезнь вызывают бактерии, лечение антибиотиками обычно убивает бактерии и прекращает инфекцию.
• Вирусные инфекции обычно лечат поддерживающими методами лечения, такими как отдых и повышенное потребление жидкости. Иногда людям помогают противовирусные препараты, такие как осельтамивир фосфат (Тамифлю®).
• Врачи лечат грибковые и паразитарные инфекции противогрибковыми препаратами, такими как флуконазол (Дифлюкан®), и противопаразитарными препаратами, такими как мебендазол (Эмверм®).

Во всех случаях врачи лечат специфические симптомы инфекционных заболеваний в соответствии с последними медицинскими рекомендациями. Поговорите со своим врачом о своих симптомах, чтобы изучить возможные варианты лечения.

Профилактика

Можно ли предотвратить инфекционные заболевания?

Имеются вакцины для предотвращения многих распространенных инфекционных заболеваний, включая гепатит, дифтерию, грипп и опоясывающий герпес.CDC обновил рекомендации по вакцинации детей, подростков и взрослых. Появляются новые платформы для вакцинации и исследования новых патогенов. Также важно проконсультироваться с туристической клиникой перед поездкой за границу, чтобы убедиться, что вы защищены.

Вы также можете снизить риск заражения инфекционным заболеванием:

• Тщательное и частое мытье рук водой с мылом
• Прикрывать нос и рот при чихании или кашле
• Дезинфекция поверхностей, к которым часто прикасаются, дома и на рабочем месте
• Избегать контактов с больными или делиться с ними личными вещами
• Не пить и не купаться в загрязненной воде
• Не есть и не пить пищу и напитки, приготовленные больными людьми

Перспективы / Прогноз

Каковы результаты лечения инфекционных заболеваний?

При лечении большинство людей полностью излечиваются от инфекционных заболеваний.Некоторые инфекционные заболевания, такие как ВИЧ (вирус иммунодефицита человека), пока не поддаются лечению. Вместо этого врачи сосредотачиваются на лечении симптомов и предотвращении дальнейшего прогрессирования болезни.

Все чаще антибиотики могут оказаться неэффективными против некоторых инфекционных заболеваний. Гонорея, инфекция, передающаяся половым путем, поражающая как мужчин, так и женщин, обычно лечится антибиотиками. Недавно врачи выявили устойчивые к лекарствам штаммы бактерий, вызывающих гонорею.Эти устойчивые штаммы гораздо реже поддаются лечению антибиотиками. Важно обратиться за помощью к врачу, который поможет вам подобрать правильное лечение хронической инфекции.

Жить с

Когда мне следует позвонить своему врачу по поводу инфекционного заболевания?

Сообщите своему врачу, если у вас есть симптомы инфекционного заболевания, особенно если они необычны или не проходят со временем.Такие симптомы, как лихорадка, рвота и диарея, могут привести к более серьезным осложнениям, включая обезвоживание.

Ваш врач также должен знать, планируете ли вы поехать в зарубежные страны. Возможно, вам потребуется вакцинация от распространенных инфекционных заболеваний, возникающих в вашем пункте назначения.

Если у вас продолжающаяся инфекция, частые консультации с врачом помогут предотвратить ухудшение вашего состояния.

паспортов безопасности патогенов — Канада.около

Важное примечание: Паспорта безопасности патогенов (PSDS) — это технические документы, используемые людьми, работающими с патогенами в лаборатории. Чтобы получить любую другую информацию об инфекционных заболеваниях, посетите раздел «Инфекционные болезни».

Паспорта безопасности патогенов (PSDS) (ранее называвшиеся «Паспорта безопасности материалов для инфекционных веществ») представляют собой технические документы, в которых описываются опасные свойства патогенов человека и даются рекомендации по работе с этими агентами в лабораторных условиях.Эти документы были выпущены Агентством общественного здравоохранения Канады (PHAC) в качестве образовательных и информационных ресурсов для лабораторного персонала, работающего с инфекционными веществами.

Обратите внимание, что работа с патогенами в Канаде может потребовать соблюдения международных, национальных и провинциальных законов и правил.

Условия использования

Хотя информация, мнения и рекомендации, содержащиеся в каждом PSDS, собраны из рецензируемых литературных источников, которые считаются надежными, PHAC не несет ответственности за точность, достаточность или надежность PSDS, а также за любые убытки или травмы, возникшие в результате использование содержащейся в них информации.Часто обнаруживаются новые опасности, и эта информация может быть не полностью актуальной.

Нужна более современная PSDS?

PHAC регулярно проверяет и обновляет PSDS, размещенные на веб-сайте; тем не менее, самые последние версии PSDS, которые можно найти на веб-сайте PHAC. Если вам требуется более свежая версия PSDS, мы рекомендуем вам сделать необходимые обновления, используя шаблон PSDS в качестве руководства.

Не можете найти нужный PSDS?

PHAC выпускает PSDS в качестве бесплатной услуги, чтобы предоставить информацию о здоровье и безопасности патогенов для тех, кто работает с ними в лабораториях.Перечисленные в настоящее время PSDS являются одними из самых востребованных; однако PHAC регулярно просматривает этот список, чтобы определить, следует ли добавлять дополнительные PSDS. Если вам нужен PSDS, которого нет в списке, вам следует связаться с поставщиком материала или вы можете разработать PSDS, используя шаблон PSDS.

Шаблон паспорта безопасности патогенов

Если вам нужен PSDS, которого нет в списке ниже, вы можете связаться с поставщиком материала или создать свой собственный.Используйте шаблон Editable Word, чтобы создать PSDS, соответствующий канадским стандартам. Шаблон Editable Word позволяет вам использовать собственное программное обеспечение для создания ссылок.

Загрузите приложение PSDS

Приложение PSDS доступно для бесплатной загрузки для ваших устройств в магазинах Android, Amazon, Apple и Windows.

Если вы заметили ошибку в PSDS

Мы приветствуем любые отзывы о наших PSDS. Если вы заметили ошибку, недостающую информацию или возможности для улучшения, сообщите нам об этом, отправив электронное письмо в Центр биобезопасности: [email protected].

Дополнительная информация

A | B | C | D | E | F | G | H | Я | J | K | L | M | N | O | P | Q | R | S | Т | U | V | W | X | Y | Z

А

Б

С

D

E

Ф

г

H

Я

Дж

К

л

м

N

O

-П

R

S

т

U

В

Вт

Я

Возбудитель

Новый агент против сибирской язвы

Октябрь22, 2018 — Исследователи разработали инновационную стратегию предотвращения поглощения бактериями сибирской язвы железа, что имеет решающее значение для их выживания. Это достигается за счет нейтрализации специального комплексообразователя железа …

Блокирование поглощения ключевого минерала может предотвратить заражение гонореей

5 августа 2019 г. — Блокирование способности бактериального патогена, вызывающего гонорею, поглощать минеральный цинк, может остановить заражение этой широко распространенной инфекцией, передаваемой половым путем, согласно новому исследованию…

Контрастное средство два в одном для медицинской визуализации

8 августа 2019 г. — Магнитно-резонансная томография (МРТ) позволяет визуализировать внутренние структуры тела, часто с помощью контрастных веществ для повышения чувствительности. Ученые разработали бимодальный контрастный агент, подходящий для …

Как бактерии побеждают иммунные системы

29 июля 2019 г. — Развитие более тяжелых инфекций не обязательно обусловлено более быстрым размножением бактерий, новое исследование…

Африканская чума свиней: неизвестный риск для потребителей

26 сентября 2018 г. — Африканская чума свиней (АЧС), которая в настоящее время распространена в Европе, не представляет опасности для здоровья человека, согласно новому …

Новый набор инструментов искусственного интеллекта — «ученый, который никогда не спит»

12 февраля 2019 г. — Исследователи разработали новую платформу на основе ИИ, которая может анализировать, как патогены заражают наши клетки с точностью обученного …

Насколько хорошо работают вакцины? Исследования показывают эффективность вакцины против кори

7 марта 2019 г. — Недавние вспышки кори по всей стране подчеркивают важность …

Идентифицированный

Класс соединений, способных убивать Candida Auris

25 марта 2020 г. — Исследователи обнаружили, что соединения рокаглата способны убивать Candida auris. Исследование вселяет надежду найти способ лечения этой возникающей проблемы…

Наука о вспышках: исследования инфекционных заболеваний позволяют делать прогнозы о вспышках

8 января 2020 г. — Инфекционные заболевания оказывают все большее влияние на здоровье сообществ во всем мире, и необходимость как прогнозировать, так и предотвращать такие заболевания постоянно растет. Профессор разработал …

Математика показывает, как поведение человека распространяет инфекционные заболевания

16 августа 2018 г. — Математика может помочь работникам общественного здравоохранения лучше понять поведение людей, ведущее к распространению инфекционных заболеваний, и влиять на них…

Обращение патогенов друг против друга для предотвращения лекарственной устойчивости

УНИВЕРСИТЕТСКИЙ ПАРК, Пенсильвания. — Ограничение столь необходимых ресурсов может натравить патогены друг на друга и предотвратить появление лекарственной устойчивости. Новое исследование демонстрирует, что использование конкуренции между патогенами внутри пациента может продлить срок службы существующих лекарств, резистентность которых уже присутствует, и предотвратить возникновение резистентности к новым лекарствам. Документ, описывающий этот экологический подход к лекарственной устойчивости, появляется на неделе декабря.11 в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences.

«Устойчивость к лекарствам препятствует усилиям по борьбе с ВИЧ, туберкулезом и малярией, которые в совокупности убивают почти 3 миллиона человек во всем мире каждый год», — сказала Нина Уэйл, аспирантка Пенсильванского университета во время исследования и ведущий автор статьи. «Это также затрудняет восстановление после серьезных операций и химиотерапии рака. Мы сталкиваемся с большой проблемой: что мы можем сделать, если пациент инфицирован лекарственно-устойчивым патогеном, что приведет к неудаче лечения? Мы могли бы использовать другие лекарства, но другие лекарства могут быть недоступны, а разработка новых — длительный и дорогостоящий процесс.Воспользовавшись конкуренцией между паразитами внутри хозяина, нам удалось использовать существующее лекарство для успешного лечения инфекции, даже когда лекарственно-устойчивые паразиты уже существовали ».

Устойчивость к лекарствам возникает, когда патоген — например, паразит, вирус или бактерия — развивает генетическую мутацию, которая позволяет ему избежать гибели под действием препарата. Даже если только один индивидуальный патоген имеет эту мутацию, как это часто бывает, когда впервые возникает устойчивость, этот индивидуум может реплицироваться в миллиардную популяцию, как только он переживет лечение лекарствами.Но за резистентность часто приходится платить, и лекарственно-устойчивые патогены часто не приобретают определенные ресурсы так же эффективно, как другие патогены, или им может потребоваться больше ресурсов.

«В отсутствие медикаментозного лечения единственное, что останавливает распространение резистентных патогенов, — это конкуренция с патогенами, чувствительными к медикаментозному лечению», — сказал Эндрю Рид, профессор биологии и энтомологии Эвана Пью и профессор биотехнологии в Пенсильвании. и старший автор статьи.«Мы используем естественную силу конкуренции для борьбы с резистентными и используем обычные лекарства для лечения чувствительных».

Стратегическое ограничение ресурсов увеличивает конкуренцию между патогенами внутри пациента. Это вмешательство в сочетании с традиционными лекарствами, которые в противном случае не помогли бы, могут успешно лечить инфекцию, как показано на этой анимации.

Исследователи манипулировали питательными веществами в питьевой воде мышей, которые используются малярийными паразитами во время инфекции — точно так же, как садовник мог управлять питательными веществами с помощью удобрений, чтобы улучшить определенные растения.Это диетическое вмешательство использовалось наряду с традиционными лекарствами как своего рода комбинированная терапия.

«Мы лечили мышей, инфицированных лекарственно-чувствительными малярийными паразитами, традиционными лекарствами», — сказал Уэйл. «Когда мышам давали питательное вещество, лечение не удавалось у 40 процентов мышей, и мы подтвердили множеством тестов, что это произошло из-за появления штаммов, устойчивых к лекарствам. Но когда питательные вещества были ограничены, инфекция не повторилась ни у одной мыши. Таким образом, ограничив потребление этого питательного вещества, мы предотвратили появление лекарственной устойчивости.”

Затем исследователи подтвердили, что их результаты были связаны с конкуренцией между паразитами, а не с каким-либо другим эффектом ограничения питательных веществ. Когда мышей, получавших лекарственные препараты, инфицировали только устойчивыми штаммами и количество питательных веществ было ограничено, устойчивые паразиты выживали. Но когда мышей, получавших лекарственные препараты, были инфицированы как чувствительными, так и резистентными паразитами, ограничение питательных веществ остановило рост резистентных паразитов, даже когда резистентные паразиты изначально присутствовали в гораздо большем количестве, чем когда они обычно впервые появляются у хозяина.

«Это исследование является доказательством принципа того, что экологические манипуляции могут сделать возможным продолжать использовать лекарство, — сказал Рид, — даже когда резистентные патогены, которые в противном случае могли бы вызвать неэффективность лечения, присутствуют в большом количестве. Люди уже ищут слабые места устойчивых патогенов, но делают это за отсутствием восприимчивых. Наша работа показывает, что в исследованиях, которые не затрагивают этот аспект конкуренции, не хватает естественной силы, которая держит сопротивление под контролем, и в ней отсутствует огромный потенциал для манипуляции.”

Эта работа предлагает новое направление исследований, которое позволит исследователям извлечь выгоду из естественной конкуренции между патогенами в борьбе с возникновением лекарственной устойчивости. Для таких инфекций, как туберкулез и малярия, где уже существуют штаммы, устойчивые к традиционным лекарствам, исследователи должны затем определить ресурс или питательное вещество, в которых устойчивые к лекарствам штаммы больше нуждаются, чем чувствительные штаммы; подтвердить, что ограничение ресурса приведет к устранению устойчивых штаммов; определить наиболее эффективную стратегию вмешательства для удаления ресурса; и определить идеальное время для вмешательства.Для инфекции, при которой разрабатывается новое лекарство, эти вопросы могут быть решены на этапе разработки лекарственного средства.

«Исследователи уже идут на многое, чтобы определить устойчивость к лекарствам как рутинную часть разработки лекарств», — сказал Рид. «Вы могли бы работать над разработкой ограничивающего ресурсы вмешательства в этот конвейер разработки лекарств. Первоначальная стоимость увеличится, но после этих относительно небольших первоначальных вложений вы, возможно, сможете продлить срок службы лекарства. Вывод нового лекарства на рынок стоит сто миллионов долларов или больше, так что отдача может быть довольно большой.

«Обычно, если врач обнаруживает лекарственную устойчивость в инфекции, он не будет использовать это лекарство. И это нормально, если у вас есть другой вариант. Но если у вас нет другого выбора, это такая манипуляция, которая позволит вам лечить пациента, даже если есть сопротивление ».

Помимо Уэйла и Рида, в исследовательскую группу входят Дерек Сим, Мэтью Джонс и Рахель Салат из Пенсильванского университета и Трой Дэй из Королевского университета в Кингстоне, Онтарио. Работа финансировалась Институтом общей медицины.

Фаг 101 — Терапия бактериофагом

Бактериофаги в природе

Произведенные от греческих слов, означающих «пожиратель бактерий», бактериофаги распространены повсюду — на суше, в воде, в любой форме жизни, укрывающей свою цель. Согласно Форесту Роуэру, доктору философии, микробному экологу из Университета Сан-Диего, и его коллегам в их книге
Жизнь в нашем мире фагов, фаги вызывают триллион триллионов успешных инфекций в секунду и ежедневно уничтожают до 40 процентов всех бактериальных клеток в океане.

Существуют тысячи разновидностей фагов, каждая из которых эволюционировала, чтобы заразить только один или несколько типов бактерий. Как и другие вирусы, они не могут воспроизводиться сами по себе, но должны управлять репродуктивным механизмом бактерий. Для этого они прикрепляются к бактерии и вставляют свой генетический материал. Затем литические фаги разрушают клетку, расщепляя ее, высвобождая новые вирусные частицы, которые, в свою очередь, заражают больше бактерий.

Фаги как терапия

История

Фаги (зеленые) пристыковываются к бактерии

Хотя первоначальный открыватель бактериофагов остается предметом споров, широко признано, что в 1915 году бактериолог из Англии Фредерик Творт был первым, кто предположил, что это был вирус, который был отвечает за предыдущие наблюдения за «фактором», убившим бактерии.Два года спустя Феликс д’Эрелль, микробиолог из Института Пастера в Париже, продолжил то, на чем остановился Творт, и впервые предложил фаги в качестве средства лечения инфекций человека. Первое известное терапевтическое использование фагов произошло в 1919 году, когда д’Эрель и несколько интернов госпиталя проглотили коктейль с фагами, чтобы проверить его безопасность, а затем дали его 12-летнему мальчику с тяжелой дизентерией. Симптомы мальчика исчезли после однократного приема, и он полностью выздоровел в течение нескольких дней. Однако д’Эрель не публиковал свои открытия до 1931 года.

В 1920-х и 30-х годах исследователи по всему миру продолжали изучать и тестировать фаги на их способность лечить бактериальные инфекции у людей. Однако большая часть результатов этих исследований была опубликована в неанглийских журналах и поэтому не сразу распространилась на Западную Европу и США. В 1940-х годах фармацевтическая компания Eli Lilly производила фаги для использования человеком в США, и они продавались. для лечения ряда бактериальных инфекций, в том числе ран и инфекций верхних дыхательных путей.Но предполагалось, что фаги не работают так хорошо, отчасти потому, что они неправильно хранили или очищали, и в то время не было признано, что многие фаги обладают высокой избирательностью в отношении того, какие бактерии они заражают. С появлением антибиотиков фаговая терапия потеряла популярность в США и большей части Европы. Лишь в регионах, где антибиотики были не так легко доступны, а именно в том, что сейчас является Россией, Польшей и Республикой Грузия, продолжалась фаготерапия и коммерческое производство.Однако исследования фагов, проведенные в этих регионах, по-прежнему не были рандомизированными и неконтролируемыми, и поэтому эмпирических данных, подтверждающих эффективность фаговой терапии, по-прежнему не хватает.

Текущий день

Западные ученые «заново открыли» фаговую терапию в 1980-х годах. С тех пор растущая угроза устойчивых к антибиотикам штаммов бактерий продолжает вызывать интерес к фаговой терапии как потенциальной альтернативе. В 2000-х годах снова начались эксперименты на людях, и данные первого этапа клинических испытаний I в США.S. был опубликован в 2009 году. В этом испытании проверялась безопасность коктейля из фагов, специфичных для
E. coli ,
Золотистый стафилококк и
Pseudomonas aeruginosa у 42 пациентов с хроническими язвами голеней. Поскольку это было исследование фазы 1, в нем анализировалась только безопасность, а не клинические исходы. О нежелательных явлениях, связанных с фагами, не сообщалось.

Еще одно недавнее рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование было проведено в Великобритании, где исследователи протестировали шесть бактериофагов у пациентов с хроническими ушными инфекциями, вызванными:
стр.Ашхабад . Количество бактерий значительно уменьшилось в группе, получавшей лечение, эти пациенты также сообщили, что их симптомы ослабли, и не было никаких побочных эффектов из-за лечения. В 2014 году исследователи из Бельгии запустили небольшое клиническое испытание для тестирования фаговой терапии у пострадавших от ожогов, чьи раны инфицированы
E. coli или
P. aeruginosa бактерии. Результаты еще не были полностью опубликованы, но о проблемах безопасности не сообщалось.

Роберт Скули из Калифорнийского университета в Сан-Диего и доктор медицины Рэнди Таплитц проводят внутривенную экспериментальную фаговую терапию для пациента Тома Паттерсона в марте 2016 года, через четыре месяца после того, как он заразился бактериальной инфекцией с множественной лекарственной устойчивостью в Египте.Предоставлено: UC San Diego Health

В Йельском университете недавно был использован бактериофаг, взятый из местного пруда, для лечения опасной для жизни бактериальной инфекции в груди 80-летнего мужчины. Этот случай, описанный в выпуске от 26 мая 2016 г.
Scientific Reports , похоже на лечение Тома Паттерсона Калифорнийского университета в Сан-Диего, но только в том смысле, что они оба использовали бактериофаги. Успех в деле Йельского университета, по-видимому, зависел от превращения бактерий ( Pseudomonas aeruginosa ) в чувствительный к антибиотикам штамм.

До случая с Томом Паттерсоном из Калифорнийского университета в Сан-Диего в 2016 году, очень немногие пациенты в США получали внутривенную фаговую терапию для прямого уничтожения бактерий с множественной лекарственной устойчивостью, особенно после появления антибиотиков.

Преимущества

Фаги могут помочь преодолеть основные недостатки современных антибиотиков. Антибиотики имеют широкий спектр, а это означает, что помимо уничтожения гнусных видов, вызывающих инфекцию, антибиотики также уничтожают множество полезных бактерий, составляющих микробиом человека, что может иметь различные краткосрочные и долгосрочные последствия для здоровья.Бактерии также быстро размножаются, и селективное давление антибиотиков способствует появлению устойчивых к антибиотикам штаммов.

Напротив, фаги очень специфичны в отношении бактерий, которые они заражают, поэтому побочный ущерб другим бактериям или клеткам человека минимален. Хотя бактерии могут развить устойчивость к фагам (они могут со временем избавиться от поверхностных рецепторов, которые фаги используют для стыковки и проникновения в клетки), риск невелик. Более того, поскольку в природе существует почти неисчерпаемый запас фагов, в случае возникновения резистентности исследователи теперь могут найти новые фаги, которые используют другие рецепторы, как они это сделали в случае Тома Паттерсона.Такой подход можно ускорить с помощью фаговых библиотек. Наконец, на разработку антибиотиков уходят годы, тогда как фаговый коктейль можно идентифицировать, сопоставить с конкретной бактериальной инфекцией пациента и очистить в течение нескольких дней, что делает индивидуальную фаговую терапию по запросу потенциальной реальностью в будущем.

Риски

Учитывая, что тестирование фаговой терапии до настоящего времени в основном было наблюдательным или проводилось в небольших, нерандомизированных испытаниях, исследователи еще не имеют полной картины того, как это работает, и потенциальных рисков.Они еще не знают степень потенциальных краткосрочных и долгосрочных побочных эффектов фаговой терапии. Десятилетия анекдотических отчетов из России, Польши и Республики Грузия, а также доклинических исследований на животных показывают, что фаговая терапия, вероятно, безопасна для большинства людей, по крайней мере, при местном нанесении на кожу. Однако, учитывая отсутствие контроля и прозрачности, также возможно, что о побочных эффектах не сообщалось.

Септический шок — основное беспокойство врачей, рассматривающих фаготерапию.Это потому, что многие типы бактериальных клеток выделяют эндотоксины при расщеплении фагами, что может привести к подавляющему иммунному ответу и отказу органа. Тем не менее, это также вызывает беспокойство в отношении некоторых доступных в настоящее время антибиотиков. В случае Тома Паттерсона не было доказательств того, что эндотоксины вызывают септический шок в ответ на фаговую терапию, а в течение многих десятилетий фаговой терапии в Восточной Европе о септическом шоке не сообщалось.

Наконец, фаги способны передавать ДНК от одной бактерии к другой в естественном и широко распространенном процессе, известном как трансдукция.Манипуляции с фагами и инженерное внедрение могут теоретически ввести новые факторы вирулентности или токсины в уже патогенные бактерии или превратить непатогенные бактерии в патогенные микроорганизмы. Однако эту проблему можно решить, предварительно отобрав фаги, которые были тщательно проверены на токсины и факторы вирулентности — усилию, которое можно облегчить, используя постоянно расширяющиеся библиотеки фагов, которые в настоящее время разрабатывают несколько групп по всему миру.

Проблемы

Основными проблемами фаговой терапии являются: 1) врачи должны точно знать, какой бактериальный штамм вызывает инфекцию, и 2) у них должно быть несколько фагов, которые специально нацелены на этот штамм, и в идеале из большой библиотеки фагов, которая может пройти скрининг на подходящий коктейль фагов, который соответствует бактериям.Последняя проблема усугубляется тем, что большинство фармацевтических компаний неохотно выделяют ресурсы на разработку и коммерциализацию фаговой терапии. Это связано с тем, что фаговой терапии уже почти 100 лет, что затрудняет патентование и получение дохода для оправдания первоначальных затрат на разработку.

Отсутствие разрешения регулирующих органов на фаговую терапию также является проблемой. Коктейли с фагами должны быть адаптированы к инфекции каждого пациента и постоянно корректироваться по мере развития бактерий и выработки резистентности.Регулирующие органы, такие как Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), в настоящее время не имеют отлаженных механизмов проверки и утверждения, позволяющих персонализировать и гибкость в широком масштабе.
Future

Диагностические инновации, использующие преимущества геномного секвенирования и масс-спектрометрии, могут вскоре удовлетворить потребность в быстрой и точной идентификации бактерий. Второе препятствие фаговой терапии, потребность в легкодоступных фагах, в конечном итоге может быть частично решено U.Медицинский исследовательский центр С. Военно-морского флота и другие группы по всему миру, которые в настоящее время создают фаговые библиотеки.

Заглядывая в будущее, можно сказать, что другие технологические достижения могут помочь сделать фаговую терапию еще более специфичной и помочь в решении патентной проблемы. Например, в конечном итоге фаги могут быть созданы с использованием методов редактирования генов CRISPR / Cas9 для уничтожения только устойчивых к антибиотикам бактерий. Тогда у компаний может быть больше шансов получить патенты на уникальные фаги или коктейли из фагов, что сделает их коммерчески выгодными инвестициями.

Каким бы ни было будущее фаговой терапии, большинство экспертов сходятся во мнении, что фаговая терапия никогда полностью не заменит антибиотики. Вместо этого этот подход может использоваться в сочетании с антибиотиками или в качестве последней линии защиты для пациентов с инфекциями, которые не поддаются никакому другому лечению.