Тироксин отзывы: L-ТИРОКСИН — отзывы о препарате от 10 пациентов после применения

Гормональные препараты BERLIN-CHEMIE L -ТИРОКСИН — «18+♣Врач удивился, что я еще жива. Слёзы,+12 кг лишнего веса. Как похудеть, принимая гормоны, восстановить здоровье, кожу и волосы. Фото-отчёт набора веса и похудения.ВСЁ о ГИПОТИРЕОЗЕ!Советы и рекомендации по питанию, дозировке L-тироксин♣»

Всем привет!

Очень долго думала, делать этот отзыв или нет, но решила всё-таки сделать. Вдруг он поможет тем, кто столкнулся с такой же непростой проблемой, как и я в своё время.

А имя у этой проблемы ГИПОТИРЕОЗ. Живу я с ним уже 5 лет. Поэтому есть что рассказать и чем поделиться. Я не претендую на истину в последней инстанции, а лишь делюсь СВОИМ опытом.

► Если у вас тоже это заболевание, мне будет интересно почитать в комментариях, как она протекает у вас? Как вы себя чувствуете?

Текста будет очень много, так что те, кому эта тема неинтересна, может спокойно закрывать отзыв.

Информация будет полезна тем, кто впервые столкнулся с этой проблемой, растерян и не знает что делать, насколько всё плохо и как с этим жить.

☺☺☺☺☺ПРЕДЫСТОРИЯ☺☺☺☺☺

В принципе я всегда была здоровым человеком. Были некоторые проблемы с весом, которые я благополучно решила, похудев на 20 килограмм.

ОДИН ИЗ ГЛАВНЫХ ПОМОЩНИКОВ В ПОХУДЕНИИ.

Всё подробно описано по ссылкам ниже.

О питании:

-Мой опыт ПОХУДЕНИя на СИстеме минус 60

— Индивидуальная диета и её подводные камни

-Что я думаю о том, чтобы не есть после шести

Спорт : у меня оочень разнообразные тренировки. Интенсивные высокоинтервальне (HIIT), бывают дни расслабона с обычной кардио нагрузкой (допустим скакалка 40 минут) или какая-то очень легкая тренировка с задействованием максимального количества мышц. Ну и конечно же силовые с железом.

Процедуры от целлюлита:

-Душ-Шарко

Единственные таблетки, которые я принимала, это были оральные контрацептивы ЛИНДИНЕТ 20.
Таблетки были назначены моим гинекологом. И каждые несколько месяцев (по рекомендации того же врача) я делала перерыв на пару месяцев, чтобы организм «вспомнил» как ЭТО делать самостоятельно и потом возобновляла приём препарата.

Все 4 года приёма Линдинет20, у меня не было ни одного побочного действия. Самочувствие было превосходным, я летала как электро веник, успевая к 6 утра съездить собрать невесту и её гостей, приехать и сделать все дела по дому, потренироваться и еще оставался вагон энергии. Плюс я смогла очень удачно похудеть на 20 кг.

Но после очередного перерыва в приёме таблеток что-то пошло не так.

Я начала принимать таблетки по обычной схеме и через 2 недели у меня проявились АБСОЛЮТНО ВСЕ побочные действия таблеток.

Они же СИМПТОМЫ ГИПОТИРЕОЗА

♠♠♠♠♠ ОБРАТИТЕ НА НИХ ВНИМАНИЕ!!♠♠♠♠♠

1. • Сухость кожных покровов. Кожа была как наждачка, что для меня вообще не свойственно, т. к я обладатель жирной кожи лица. Но в тот момент лицо шелушилось, а кожу стягивало как будто я постоянно ходила по холоду и ветру.
2. • Сбился цикл
3. • Волосы стали тусклыми и их стало больше оставаться на расчёске
4. • И без того ломкие ногти стали ломаться, отрастая всего на миллиметр прямо по мясу.
5. • Я стала набирать вес, хотя калорийность своего рациона и режима тренировок не меняла.
6. • Упало либидо. Его просто не стало.
7. • Эмоциональное состояние стало очень странное и не свойственное мне. Я по натуре очень спокойный и весёлый человек. Нагрубить, психануть, капризничать, обидеть или обидеться самой, и просто плохое настроение, это вообще не про меня. Но в этот период времени я стала просто неадекватной. Я могла заплакать от какой-то мелочи, сказанной в мой адрес и прочая ерунда. Короче все проявления депрессии, которой я сроду не страда никогда и не знала, что это такое.
8. • И самое главное, общее физическое состояние стало невыносимым для поддержания себя в вертикальном положении, не говоря уже о том, чтобы тренироваться или ездить рано утром работать. Я в прямом смысле не могла встать с кровати. Ходила по стеночке, шатаясь. Давление скакало. Я могла проснуться уже с давлением 150/95. А могла ложиться спать с давлением 90/50. Потом оно стало постоянным, но очень странным. Очень небольшая разница между систолическим и диастолическим. Например 110/90. При таких цифрах состояние просто ужасное.

Все эти «прелести» появились все разом, поэтому к врачу пошла, как только в один из дней у меня было более-менее сносное состояние.

И тут врач, выслушав мои жалобы, спрашивает: «а как давно вы проверяли щитовидку?» А я сижу, глазами моргаю и говорю, что как бы НИКОГДА.

Отправила она меня на сдачу крови из вены на гормоны ТТГ (тиреотропный гормон, основной гормон щитовидной железы, который синтезируется гипофизом) и Т4 (один из гормонов щитовидной железы).

Когда я получила результаты, сказать, что был шок, это просто ничего не сказать.

Показатель ТТГ, который должен быть максимум 4, у меня был аж 136. А Т4 был очень сильно занижен. Т.е щитовидная железа не вырабатывала нужного количества гормона, и гипофиз пытался это возместить и потому очень сильно повысился.

Оттуда и головные боли и все прочие беды.

Приехала я с этими анализами к «хорошему» дорогому врачу по рекомендации.

Она посмотрела мои анализы и спросила как я вообще жива еще? Ну я ответила, что последние пару недель очень с трудом это удаётся.

Врач сказала, что скорее всего у меня опухоль мозга и скоро я умру.

Вышла я из кабинета, напуганная, перенервничала. Наревелась и поехала домой.
Дома тоже, разумеется, долго плакала. Других эмоций у меня не нашлось для такой новости от врача.
На следующий день поехала в больницу по месту жительства.

Приятная тётушка врач сказала, что всё то, что мне было сказано вчера, это полный бред. Что повышение ТТГ это обычная, вполне логичная и обоснованная реакция организма, просто у меня она несколько выше, чем обычно. Сказала, что ни в коем случае нельзя тренироваться, а просто постоянно лежать пока гормональный фон не придёт в норму.

Сказала, что тренировки лучше вообще исключить, т.к при такой «болячке» это будет почти бесполезно. И вес согнать будет почти нереально. Но как бы эта история вообще не про меня. Не могу же я спокойно лежать и заплывать жиром.

Сразу же были даны направления на УЗИ щитовидной железы, кардиограмму сердца и выписаны таблетки L-тироксин.

Стоили на тот момент они около 100р за 100 таблеток вроде как.

Упаковка картонная, внутри которой 4 блистера серебристого цвета. Сейчас видно, как изменилась цена ))

Обычно я достаю один блистер на стол, остальные убираю)

L-тироксин это тот же гормон щитовидной железы, только синтетический. Назначается СТРОГО ВРАЧоМ эндокринологом. А то сейчас очень участились случаи, когда девушки покупают его просто так в аптеке и принимают в целях похудения. И да, это реально и похудеть можно. Но бездумный приём гормонов убивает здоровую щитовидную железу, и начинаются настоящие проблемы.

Это своего рода заместительная терапия. Т.е когда ваша щитовидная железа не вырабатывает необходимое количество гормона, вам необходимо принимать его извне. Т.е пить таблеточки
Чтобы хоть немного снизить ТТГ, мне назначили сразу дозировку 150 мкг. Это очень много. Если учесть, что минимальная дозировка 25 мкг.

Таблеточки очень маленькие с разделительной полосой с одной стороны,по которой очень просто разломить, если необходимо, и наименованием дозировки с другой.

Глотаются элементарно.

Принимать нужно утром натощак за 30-40 минут до еды.

L-тироксин имеет именно накопительный эффект. Т.е выпив его сегодня, завтра эффект вы еще не увидите. Особенно если у вас сильные отклонения от нормы в показателях ТТГ и Т4.

Мне было рекомендовано пропить его месяц в прописанной дозировке 150 мкг и снова сдать кровь.
Т.е нужна доза гормона в организме накапливается около месяца и более.

Через месяц всё нормализовалось, и я стала потихоньку вводить физические нагрузки. Сначала лёгкие и посильные, постепенно повышая интенсивность тренировок. Потому как заболела я в начале апреля и очень не хотелось встретить лето колобком в целлюлите

Питаясь строго по калориям, принимая таблетки и занимаясь спортом, за 4 месяца я похудела на 12 кг и вошла в свою обычную форму, вполне сносно себя чувствуя.

Так что могу с уверенностью сказать, что таблетки работают отлично! Пью я их до сих пор и менять пока не планирую.

Но так уж сложилось, что каждые полгода-год, у меня происходит очередной гормональный сбой, при котором я чувствую себя точно так же как и в начале болезни, снова набирается вес и снова меняю дозировку. Но врачи так и не могу сказать в чем проблема. Томографию мозга уже тоже сделала на всякий пожарный, всё в норме.

Именно поэтому я постоянно нахожусь в борьбе за свою физическую форму. Так как убирать лишний жир и сохранять мышечную массу при постоянных сбоях, очень тяжело. Но если этого не делать, то можно стать похожим на колобас-жиробас

И покажу вам свои фото.

Вот так я выглядела, когда похудела на 20 кг. До и ПОСЛЕ.

Потом я только оттачивала свою форму, жгла оставшийся ненужный жирок. И собственно на этом фото видно, что на животе жира осталось мало и я могу спокойно взять кожу )))

А это фото того, как я делаю вакуум. Почти Бухенвальд.

А потом началось страшное((

Вот это фото в период когда я узнала, что заболела. Еще раз напомню, что ни калорийность еды, ни режим тренировок я не меняла. Т.е я не жрала как не в себя, но вес всё равно увеличился( Может и не безобразно, но очевидно, что я стала заметно больше

Дальше хуже.. Качество тело стало ужасным. Снова проявился целлюлит. Отёки. И на животе я уже могла защипнуть не просто кожу, а солидный шмат сала. Шорты на мне те же.

Кухонная прихватка специально для упражнений со скольжением

Думаю не нужно говорить какое у меня было эмоциональное состояние в тот момент. Когда делаешь всё, что в твоих силах и из кожи вон лезешь, а вес только растёт и тело всё хуже

А вот это фото, когда физическое состояние улучшилось, а гормоны приблизились к норме. Я стала заниматься активнее. Настроение сразу стало лучше

И в общем-то у меня всё получилось)))

Первое фото это я уже чуток подхудевшая, но всё равно видно по животу, что лишнего прилично.

А фото после это через 4 месяца. Как мне кажется, для не совсем здорового организма, у меня был неплохой результат)

Дальше было только лучше. Стала доводить фигуру до идеала. Но это, как мы знаем, дело тяжкое)))) На боках еще видны неровности от лишней жидкости в организме, но разница всё равно видна.

Ну и к лету того года я подошла вот в такой форме

С тех пор, тьфу тьфу тьфу, я стараюсь поддерживать эту форму. И, хоть и очень сложно, но мне это удаётся.

Поэтому в очередной раз убедилась, что для того, чтобы быть в хорошей форме, нужно прежде всего желание и напрячь булки лишний раз Потому как если бы я стала лениться и, слушаясь врачей, валялась на диване, думаю отзыв был был с совершенно иными финальными фото

Подводя итоги, хочу поделиться своими наблюдениями и дать рекомендации тем, кто здоров и тем, кто только заболел и растерян.

◘◘◘◘◘◘◘◘Рекомендую:◘◘◘◘◘◘◘◘◘

• КАЖДОЙ девушке раз в год делать узи щитовидной железы или хотя бы сдавать кровь раз в полгода на ТТГ и Т4. Так вы не пропустите отклонений, которые так сильно вредят женскому организму.
• Никогда бы не рекомендовала пить противозачаточные таблеточки. Да, это безусловно очень удобно. НО!! Оральные контрацептивы губительно влияют сразу на 3 жизненно важных органа: яичники, надпочечники и щитовидную железу. Причём губит практически безвозвратно. Но врачи НИКОГДА об этом не скажут, потому что фармакологический бизнес у нас поставлен просто шикарно. А таблетки стоят не мало. И аптекам просто выгодно продавать эту гадость. Даже если сдать кучу анализов на гормоны, то всё равно синтетические заместители не полезная штука.

Если бы у меня в 19 лет хватило ума сначала найти и прочесть все статьи, где популярно расписано, что гробят эти таблетки, никогда в жизни не стала их пить. Потому как грешу, что именно они спровоцировали сбой гормонов в организме.

○○○○○○ ○○○○○Какие изменения произошли в организме после появления болезни:○○○○○○○○○

1. Кожа и волосы по-прежнему не вошли в своё обычное качественное состояние. Сухость стала значительно меньше, но всё равно остаётся.
2. Ногти растут хуже, чем до болезни, но тоже восстановились.
3. Стала более резкая реакция организма на чувство голода. Становится нехорошо, кружится голова, тошнит и начинает падать давление. Раньше такого не было. Поэтому у меня всегда с собой есть еда
4. Когда я сильно расстраиваюсь или если обижена кем-то, то шея в районе щитовидной железы начинает сильно гореть изнутри и как бы чесаться. Раньше такого тоже не наблюдалось.
5. Сжигать жир стало сложнее, чем раньше. Т.е тех физических нагрузок, которые были раньше, сейчас мне не хватает. И тренируюсь я интенсивнее.
6. Участились случаи молочницы
7. ОООЧЕНЬ активно полезла седина. Думаю, что к 40 годам я стану полностью белая

НА ЧТО ОБРАТИТЬ ВНИМАНИЕ ЕСЛИ ВЫ УЖЕ ПОЛУЧИЛИ ДИАГНОЗ ГИПОТИРЕОЗ:

Солнце и загар. Очень много противоречий по этому поводу. Мне строго-настрого запретили загорать. Но, проштудировав кучу информации из разных источников, в том числе из врачебных форумов, можно сделать вывод, что солнце в АДЕКВАТНЫХ дозах, даже полезно

Внешнее тепло значительно снижает функциональную нагрузку на орган. Он начинает работать активнее. Солнце же, наоборот, «заставляет» щитовидную железу правильно функционировать и как приятный бонус – дарит вожделенный загар.

Большинство больных, имеющих такой диагноз, испытывает зябкость, низкий уровень артериального давления, понижение температуры тела до 35,5 градуса. Все эти признаки как раз свидетельствуют о нехватке внешней тепловой энергии солнца, которая необходима для полноценной работы железы.

Следите за своим питанием. А точнее полностью его измените.

Что НЕЛЬЗЯ ЕСТЬ ПРИ ГИПОТИРЕОЗЕ (Либо нужно очень сильно ограничиват,потому что совсем это не употреблять очень сложно. Организм не железные и периодически требует) :

1. очень вредна вся выпечка, сдоба, печенье и т.д. В общем продукты, которые содержат клейковину (глютен). Пшеница, мука из неё и т.д
2. соевые продукты. Выявлено, что если употреблять продукты из сои в больших количествах, то это способствует подавлению функции щитовидной железы.
3. Овощи семейства крестоцветных: почти все виды капусты, редис, репа и т.д. Прочтите это более подробно в гугле
4. Иодсодержащие витамины, БАДЫ. Тут очень индивидуально. Лучше советоваться с врачом. Мне было запрещено принимать какие-либо препараты, содержащие йод. Т.е синтетический йод НЕЛЬЗЯ, а вот различные продукты, в которых есть йод, можно. Морская капуста, рыбка и т.д.

ЧТО НУЖНО ЕСТЬ:

1. Продукты содержащие витамины группы B, или же витамины с комплексом жирных кислот. Омега будет просто шикарны.
2. Употребление белковой пищи. Курица, мясо, рыба, творог.
3. Продукты, в которых большое количество тирозина. Т.е опять же мясо, рыба, различные семена, орехи.
4. Продукты с высоким содержанием селена. Морепродукты, пивные дрожжи, чеснок, лук и т.д.

Ну и в общем-то обычный режим правильного питания подходит сюда как нельзя лучше.

И еще один совет…

Если вас очень сильно обидели или в вашей жизни произошла какая-то ситуация, при которой создаётся ощущение «комка в горле», кажется что сейчас заплачете, но сдерживаетесь, лучше проплачьтесь. Потому что этот самый «комок» создаётся как раз в районе щитовидной железы и совершенно не положительно влияет на её состояние. Лучше не сдерживайте всю эту гадость и сразу будет легче.

Всем спасибо за то, что прочли такой длинный отзыв

********************************

Другие мои отзывы)

Средство, от которого мои брови позеленели

Идеальные брови на жирной коже

Рассыпчатые Тени-ХАМЕЛЕОНЫ

Гормональные препараты BERLIN-CHEMIE L -ТИРОКСИН — «Средство для потери волос навсегда!»

Всем мой большой и очень грустный привет! Это мой первый отзыв. Не судите строго и если появятся вопросы, то задавайте. Обязательно отвечу. Хочу рассказать об использовании препарата л-тироксин и о том вреде, который он нанёс моему здоровью.
Сразу оговорюсь. Я не агитирую против этого препарата. Если его Вам назначил эндокринологи, Вы абсолютно уверены в своем враче или Вы уже начали курс лечения, то ни в коем случае не бросайте курс самостоятельно, продолжайте лечиться, как Вам прописано.
А вот вам моя история, думайте сами.
Мне был назначен л-тироксин в конце января 2015г в связи с постановкой диагноза субклинический гипотериоз. Анализы на ттг и т4 были немного за границами нормы. При таких показателях гормональное лечение не назначают. Но! Слишком уж сильно проявлялись у меня симптомы гипотериоза уже несколько лет, а именно: отеки(утром лицо не узнать, а к вечеру ноги становились толще в два раза, чем обычно), усталость( просто сама себя не узнавала, сил не было никаких) и самое ужасное, упорные запоры ( упорные, это когда ты самостоятельно вообще не можешь, только со слабительным, кто через это проходил, тот поймёт). К слову скажу, что и весь пищевод и другие системы организма были впорядке. Кроме анализов на гормоны щитовидной железы остальные показатели были в норме. Так что сами понимаете, принимать или не принимать этот препарат, мне долго думать не приходилось. Очень хотелось вернуться к полноценной жизни, и на л-тироксин я очень надеялось. Напрасно.
С начла февраля начался мой курс приема л-тироксина. Контрольный анализ ттг был назначен через 3мес. Дозу я должна была за этот период повысить с 25мкг до 50мкг.
Вот что со мной происходило во время приёма л-тироксина. С первой таблетки (25мкг, утром на тощак) я поняла, что восстанавливается моя термопегуляция, те , когда с утра я ехала на работу, в общественном транспорте, я немного вспотела или жар почувствовала, я не знаю. Но до приёма л-тироксина, достаточно давно у меня была нарушена терморегуляция. Я даже в спортзале при больших нагрузках не потела. Через неделю приёма, к тому моменту доза уже стала 50мкг, я почувствавала, что я более бодро чувствую себя по утрам (до л-тироксина вообще овощем была). Про отеки ничего не могу сказать. Вроде поменьше становились. Нормальный стул, о горе!, не восстановился. Я решила снова обратиться к своему эндокринологу по поводу изменений в своем самочувствии.
Эндокринолог решила повысить мне дозу до 75мкг без повторных анализов. Врач изначально характеризовала препарат как безопасный для меня, тк пью я тироксин в небольших дозах, и я верила. И даже не знала, что меня ждёт дальше.
Дозу л-тироксина 75мкг я принимала следующих 3мес. Она оказалась для меня очень большой, что и показали новые анализы. Ттг с 4,75 зимой скатился через полгода к 0,2. Правда никаких симптомов передозировки типа тахикардии или проч я не ощущала. А вот с волосами случилось страшное. Пожалуй, самое страшное, что может представит для себя любой челрвек, и женщина и мужчина, в любом возрасте. Сразу скажу, что за своими волосами я всегда очень следила, ухаживала, и несмотря на тр, что происходит сейчас, продолжаю ухаживать. Я их не крашу и не тонирую уже более трех лет, поюполивитаминные комплексы, делаю домашние и покупаю профессиональные маски. Так что в феврале 2015года волосы были отличными, хорошей густоты, несмотря на мой проявившийся гипотериоз. К сожалению, в начале приема л-тироксина (где-то недели через три после первой таблетки) у меня стали выпадать волосы. Совсем немного. Те если раньше выпадения не было, то в феврале приходилось намног чаще чистить расческу. Дальше-больше. Я конечно сама дура-дурная, что доверилась врачихе из поликлиники, бестолковому эндокринологу. Но сами понимаете, хотела выздороветь уд очень. Вобщем, на тот момент, когда анализы показали передозировку, волосы я стала снимать с себя клочьями. Мне даже расчесываться не надо было. Проведу рукой по волосам и в руке остается толстенькая прядь волос. Еще раз проведу- еще одна. Самое обидное знаете что? Что когда я с этим симптомам обратилась к эндокринологом поликлиники, где меня лечили от гипотериоза, врачихи с испугу отказали мне в направлении на повторные анализы и сказали что эти волосы я себе сама вычесала!!! Так за рабочие места взволновались.
Тогда решила я слезать с л-тироксина, пока на голове хоть что-то оставалось. Сразу скажу, что другие причины выпадения я для себя исключила, тк волосы с каждым годом только гуще становились после того как я их красить перестала и никаких дерматитов/себорей/стрессов/шоков я не переживала. Залезла я в инет. Посидела на форумах больных гипотериозом и ужаснулась. У скольких людей на фоне приёма л-тироксина начинают интенсивно выпадать волосы! Таких людей тьма! Люди о париках начинают задумывать в серьез. Даже на любимом айрекоменде пару таких же как и я несчастных девушек встретила.
А теперь немного фактов. Дело в том, что л-тироксин повышает активность 5-альфа редуксидазы. Это такой фермент. Он есть в волосах. А вернее в основаниях волос, волосяных фолликулах. Когда этот фермент очень активен, велика его чувствительность к дигидротестостерону. Это такой гормон, повышенная чувствительность фолликулов к которому приводит к потере волос. Вплоть до полного облысения, кстати. Вот когда Вы принимаете л-тироксин, 5-альфа редуксидаза становится в фолликулах очень активной и, затем, повышается чувствительность этих волосяных фолликулов к дигидротестостерону.Дигидротестостерон деформурует волосяную луковуцу. Волос выпадает. В следуйщий раз из этой фолликулы вырастет очень тонкий и слабый волос. а еще через раз не вырстет уже ничего. В инструкции к тироксину тоже есть информация об облысении. Только искать ее надо ооочень внимательно. В симптомах передозировки. Но на самом деле людям, у кого чувствительность к дигидротестостерону высокая (виной всему их гены) передозировка не нужна. Они и на небольших дозах л-тироксина получат себе отличную стабильную лысину. Вопрос времени. Кто в моих словах сомневается, для Вас вся!!! эта информация есть в интернете. Есть в комментариях больных гипотериозом, есть в инструкциях, где пишут о побочках л-тироксина( попробуй, найди), есть на медицинских сайтах, где подробно рассказывают о причинах андрогенной влопеции( облысени).
И финальная часть этого Марлезонского балета. Попробуйте «загасить» активность 5-альфа редуксидазы и восстановить волосяные фоликулы (ведь дигидротестостерон их сильно деформирует и таких плотненьких здоровых волос уже не вырастет на месте выпавших). У вас это получится с большим трудом. Я уже три месяца как слеза с л-тироксина. Волосы выпадают с такой же интенсивностью, как три месяца назад на л-тироксине.. Однажды «раскачегарив» 5-альфа редуксидазу, унять её невозможно. Поможет только постоянный приём ингибиторов этого фермента. Это деньги, силы и время. Перестанете ингибировать альфа редуксидащу, волосы снова начнут выпадать. И неважно принимаете Вы в этот момент л-тироксин или нет.
И развязка. Уверена, что у вас в голове сейчас назрел вопрос. А почему о такой побочке врачи не предупреждают пациентов? Вот Вам мой ответ. Детки, это просто бизнес. И ничего личного. Л-тироксин (он же эутирокс) это препарат, который Вы пойдёте и обязательно купите, если Вы больны гипотериозом. Вы же понимаете, что щитовидку не лечить нельзя? А выбирать Вы будете между тем же л-тироксином и этироксом ( а суть у этих двух ядов одна- искуственный гормон т4). А врач, который Вам выписал л-тироксин, получит отдельную денежку за то, что выписал Вам л-тироксин. А врач, который Вам выписал эутирокс, получит прибавку к зарплате, за то, что выписывает всем подряд эутирокс. И это только Ваша проблема, что ни тот ни другой препарат Вам может просто не подойти. Да, узлы эти препараты убирают неплохо. Только какого здоровья это будет стоить Вашему организму?!? А у кого не узловой зоб, там вообще как повезет. У кого-то эти препараты убирают неприятные симптомы на время, на ком-то не работают вообще. Зато пока Вы их принимаете функцию Вашей щитовидной железы они снизят точно. А дальше Вас ждёт пожизненный приём этих же препаратов. Щитовидка-то уже совсем работать перестает. Другого выбора нет. У тех кто живёт в Нашей Раше. В более цивилизованных странах (во всей Европе точно) л-тироксин всем подряд не выписывают. Там существуют варианты комбинированного лечения гипотериоза гормонами т3 и т4. Дело в том, что в щитовидка вырабатывает не только Т4(тироксин), но и более активные гормоны- т3, т2, т1. И у Вашей щитовидки изначально может быть снижена продукция каког-то из этих гормонов. А Вас в прямом смысле травят тироксином. Это всё равно, что всех «сердечников» лечили бы одним на всех лекарством. Вы теряете волосы, садите сердце, бонусом расшатывается нервная система (каждый третий больной гипотериозом страдает от неврозов). Отёки и усталость не проходят. А Вы всё пьете л-тироксин, ходите по врачам, ищите причины своего не здоровья. И платите за л-тироксин фармкомпаниям, врачи зарабатывают на рецептах выписывая Вам новые дозы л-тироксина. Замкнутый круг. Если Вам моя история напоминают Вашу, советую поскорее из неё выбираться. За время приёма л-тироксина я потеряла половину волос, без слабительных в туалет не хожу, обмен веществ нулевой. Нулём и оценю это «лекарство». Жалко нельзя оценку с минусом поставить. Пожалуй даже минус 100баллов было бы малр. Такую же оценку ставлю тому эндокринолог который мне выписал л-тироксин и за полгода подвел меня к андрогенной алопеции. На фото те волосы, которые потеряла за последних два месяца. И то не все. всё что собираю с пола и мебели не храню. это только те, что с расчески снимаю или рукой. делайте выводы доя себя сами. Всем здоровья и удач!

Топ-10 мифов о гипотиреозе | Семейный медицинский центр в Солнцево, Ново-Переделкино, Переделкино Ближнее, Солнцево Парк, г.

Московском, пос. Западный

Миф. При любом заболевании щитовидной железы, в том числе при гипотиреозе, лучше избегать солнца и отказаться от физиотерапевтических процедур и массажа в области шеи.

Правда. Если Вы принимаете правильно подобранную дозу тироксина, и уровень ТТГ поддерживается на нормальном уровне, то Вам не противопоказаны любые виды спорта и деятельности, климат и еда.

Миф. Если у человека выявлен гипотиреоз, то он постоянно плохо себя чувствует.

Правда. Человек, получающий заместительную терапию тироксином, практически ничем не отличается от других здоровых людей. Если ТТГ в норме (даже на фоне приема заместительной терапии), следует продолжить обследование для поиска других причин плохого самочувствия.

Миф. При любом заболевании щитовидной железы, в том числе и при гипотиреозе, лучше употреблять больше йода и йодсодержащих продуктов.

Правда. Йод – всего лишь строительный материал для гормонов щитовидной железы. При гипотиреозе функция выработки этих гормонов организмом утрачена, поэтому препараты йода будут в этом случае неэффективны.

Миф. Женщине с гипотиреозом категорически противопоказана беременность, а при ее наступлении необходимо выполнить прерывание.

Правда. Если дозировка препаратов для лечения гипотиреоза подобрана правильно, то женщины могут спокойно планировать беременность, вынашивать и рожать детей.

Миф. Если у беременной женщины гипотиреоз, то ее ребенок родится умственно отсталым.

Правда. Правильно подобранная терапия гипотиреоза не оказывает отрицательного влияния на развитие плода.

Миф. Если женщина получает заместительную терапию при гипотиреозе (тироксин), то ей нельзя кормить грудью.

Правда. Лекарственное вещество, попадающее в грудное молоко, не влияет на самочувствие ребенка и не вызывает у него развитие каких-либо нежелательных реакций.

Миф. Избыточный вес чаще всего связан с нарушением функции щитовидной железы.

Правда. В 95-98% случаев причиной избыточного веса становится неправильный образ жизни (несоответствие между поступлением в организм и расходами энергии). В то же время играют роль генетические факторы и в небольшом проценте случаев — эндокринные заболевания. Несмотря на частое отсутствие первичного эндокринного заболевания в основе избыточного веса и ожирения, лечением данных состояний и их осложнений (метаболического синдрома, сахарного диабета) занимается эндокринолог.

Миф. Прием тироксина приводит к увеличению веса или агрессивности.

Правда. Если дозировка препарата подобрана правильно, то подобных побочных эффектов возникать не должно.

Миф. Препараты тироксина при длительном приеме способны вызвать поражение печени, желудка и других органов.

Правда. Поскольку тироксин, который синтезирован и облечен в форму таблетки, совершенно не отличается по структуре от собственного гормона, своих побочных эффектов он не имеет.

Миф. Поводом для увеличения дозы тироксина являются жалобы на слабость, повышенную утомляемость, снижение работоспособности, а не уровень ТТГ.

Правда. Для коррекции дозы тироксина необходимо ориентироваться только на уровень ТТГ, который (за исключением редких ситуаций) не следует определять чаще, чем раз в 6-8 недель. На фоне стойко компенсированного гипотиреоза контроль ТТГ проводится ежегодно.

Вы можете записаться на прием к эндокринологу Ольге Сергеевне Федоровой по телефону +7 (495) 644-44-66 или на сайте.

Тироксин общий (Т4) | Лека-Фарм

Тироксин (Т4) – один из двух главных гормонов щитовидной железы, основной функцией которого является регуляция энергетического и пластического обмена в организме. Общий тироксин – это сумма двух фракций: связанной и не связанной с белками плазмы крови.

Услуги по взятию (сбору) биоматериала

Венозная кровь

Срок выполнения

До 12:00 следующего дня. В случае сдачи анализов до 12:00 результат можно получить по электронной почте до 24:00 этого же дня

Влияние лекарственных препаратов

Аналоги простагландина F 2 альфа

• 
  Динопрост (Повышает значение)

Антиаритмические средства класса III

• 
  Амиодарон (Понижает значение)

Антибиотики полусинтетические группы рифампицина широкого спектра действия

• 
  Рифампицин (Понижает значение)

Антигипертензивные средства

• 
  Резерпин (Понижает значение)

Антикоагулянты прямого действия

• 
  Гепарин натрия (Повышает значение)

Диуретики петлевые

• 
  Фуросемид (Понижает значение)

Ингибиторы продукции гонадотропных гормонов

• 
  Даназол (Понижает значение)

Неселективные бета адреноблокаторы

• 
  Пропранолол (Повышает значение)

Нестероидные противовоспалительные средства

• 
  Ацетилсалициловая кислота (Понижает значение)
• 
  Фенилбутазон (Понижает значение)

Противоопухолевые средства

• 
  Аспарагиназа (Понижает значение)

Противопаркинсонические средства

• 
  Леводопа (Повышает значение)

Противотуберкулезные средства II ряда

• 
  Этионамид (Понижает значение)

Средства для лечения угрей

• 
  Изотретиноин (Понижает значение)

Синонимы русские

Общий Т4, тетрайодтиронин.

Синонимы английские

Thyroxine, Total T4, Free T4.

Метод исследования

Иммунохемилюминесцентный анализ.

Единицы измерения

Нмоль/л (наномоль на литр).

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Венозную кровь.

Как правильно подготовиться к исследованию?

• 
  Не принимать пищу в течение 2-3 часов перед исследованием, можно пить чистую негазированную воду.
• 
  Исключить прием стероидных и тиреоидных гормонов за 48 часов до исследования (по согласованию с врачом).
• 
  Исключить физическое и эмоциональное перенапряжение за 24 часа до исследования.
• 
  Не курить в течение 3 часов до исследования.

Общая информация об исследовании

В ходе исследования определяется концентрация в крови связанной и не связанной с белками фракции основного гормона щитовидной железы – тироксина. Это один из важнейших тестов для оценки функции щитовидной железы, однако его результаты зависят от количества белков, связывающих тироксин в плазме крови, что не позволяет определить концентрацию биологически активной фракции гормона. Основными белками, связывающими тироксин в плазме крови, являются альбумины. От их количества зависит соотношение свободной и связанной фракции тироксина и косвенно активность гормона. Тироксин составляет около 90 % от общего количества гормонов, выделяемых щитовидной железой.

Чаще всего данный анализ назначается совместно с исследованием концентрации тиреотропного гормона – регулятора функции щитовидной железы и свободной фракции тироксина.

Щитовидная железа контролирует обмен веществ и интенсивность потребления энергии организмом. Она работает по механизму обратной связи с гипофизом. Гипофиз выделяет тиреотропин (ТТГ) в ответ на понижение концентрации тироксина, стимулируя тем самым щитовидную железу к выработке гормонов. Когда уровень тироксина повышается, гипофиз начинает вырабатывать меньше тиреотропного гормона и секреция щитовидной железой тироксина снижается.

Если щитовидная железа не в состоянии производить достаточное количество тироксина либо тиреотропного гормона для ее стимуляции вырабатывается недостаточно, появляются симптомы гипотиреоза. У таких больных увеличивается масса тела, сохнет кожа, повышается утомляемость, они становятся очень чувствительны к холоду, у женщин нарушается менструальный цикл. Когда щитовидная железа выделяет повышенные количества тироксина, обменные процессы в организме и выработка в клетках энергии усиливаются, что приводит к гипертиреозу. Учащенное сердцебиение, беспокойство, потеря веса, нарушение сна, дрожь в руках, сухость и покраснение глаз, отечность лица – основные симптомы этого заболевания.

Наиболее распространенная причина нарушения баланса тиреоидных гормонов – аутоиммунные поражения железы.  Наиболее распространенные из них – базедова болезнь (вызывает гипертиреоз) и тиреоидит Хашимото (гипотиреоз). Осложнениями гипер- и гипотиреоза являются рак щитовидной железы, тиреоидит. Влияние этих заболеваний на функцию щитовидной железы может быть выяснено путем анализа на тироксин.

Для чего используется исследование?

• 
  Для диагностики нарушений функции щитовидной железы.
• 
  Для контроля за лечением заболеваний щитовидной железы.
• 
  Для диагностики причин женского бесплодия.
• 
  Для диагностики врожденного гипотиреоза.

Когда назначается исследование?

При симптомах гипо- либо гипертиреоза. Симптомы гипертиреоза: учащенное сердцебиение, повышенная раздражительность, снижение массы тела, бессонница, дрожание рук, слабость, быстрая утомляемость, диарея (в некоторых случаях), повышенная чувствительность к свету, нарушение зрения, отечность вокруг глаз, их сухость, покраснение, экзофтальм («выпячивание» глазных яблок). Симптомы гипотиреоза: увеличение массы тела, сухость кожи, запор, непереносимость холода, отеки, выпадение волос, нерегулярные менструации у женщин. При сильном гипотиреозе могут возникнуть такие осложнения, как нарушение ритма сердца, ишемия сердечной мышцы, кома. У детей гипотиреоз способен вызвать задержку физического и умственного развития – кретинизм.

В рамках профилактического обследования вместе с другими лабораторными тестами (общим анализом крови и мочи, различными биохимическими показателями).

Периодически при контроле за лечением заболеваний щитовидной железы (вместе с анализом на тиреотропный гормон) – не реже 1 раза в 3 месяца.

При беременности женщинам, имеющим предрасположенность к заболеваниям щитовидной железы либо уже страдающим ими, – для своевременного выявления нарушений секреции тиреоидных гормонов, так как они могут привести к прерыванию беременности либо врожденной патологии у плода.

В первые дни жизни младенцам, родившимся от матерей с заболеваниями щитовидной железы.

Что означают результаты?

Референсные значения

Причины повышения уровня Т4:

• 
  диффузный токсический зоб,
• 
  тиреоидит,
• 
  аденома щитовидной железы,
• 
  ТТГ-независимый тиреотоксикоз,
• 
  ожирение,
• 
  послеродовая дисфункция щитовидной железы,
• 
  заболевания почек,
• 
  хроническая патология печени (гепатит, цирроз и пр. ),
• 
  гепаринотерапия.

Причины понижения уровня Т4:

• 
  первичный гипотиреоз,
• 
  эндемический зоб,
• 
  аутоиммунный тиреоидит,
• 
  резекция щитовидной железы,
• 
  вторичный гипотиреоз,
• 
  тиреотропинома,
• 
  воспалительные процессы в области гипофиза и гипоталамуса,
• 
  недостаток йода,
• 
  белковая недостаточность (истощение),
• 
  отравление свинцом,
• 
  героиновая наркомания,
• 
  прием оральных контрацептивов.

Что может влиять на результат?

• 
  Уровень тироксина способны повышать следующие препараты: амиодарон, левотироксин, пропранолол, пропилтиоурацил, аспирин, даназол, фуросемид, тамоксифен, вальпроевая кислота.
• 
  Анаболические стероиды, фенитоин, карбамазепин, тиреостатики, клофибрат, препараты лития, метадон, октреотид.

Также рекомендуется

Кто назначает исследование?

Эндокринолог, терапевт, педиатр, гинеколог, невролог, хирург.

Тип биоматериала и способы взятия

На дому: возможно взятие биоматериала сотрудником мобильной службы.

В Диагностическом центре: взятие, либо самостоятельный сбор биоматериала осуществляется в Диагностическом центре.

Самостоятельно: сбор биоматериала осуществляется самим пациентом (моча, кал, мокрота и т.п.). Другой вариант – образцы биоматериала предоставляет пациенту врач (например, операционный материал, ликвор, биоптаты и т.п.). После получения образцов пациент может как самостоятельно доставить их в Диагностический центр, так и вызвать мобильную службу на дом для передачи их в лабораторию.

«Такого дефицита никогда не было». Нехватка лекарств в условиях ЧП

«ОСТАЛОСЬ ВСЕГО ТРИ ТАБЛЕТКИ»

52-летняя жительница Алматы Айгуль Басен из-за заболевания щитовидной железы на протяжении многих лет вынуждена пить лекарства. Сначала принимала «L-тироксин», а затем по совету эндокринолога перешла на «Эутирокс». По ее словам, у последнего препарата меньше побочных эффектов.

— Недостаточная выработка щитовидной железой гормонов приводит к различным сбоям в организме и вызывает некоторые заболевания. Это вызывает слабость и сонливость, ожирение. Осложнения могут привести к бесплодию и зобу. Это опасно. Поэтому люди с заболеваниями щитовидной железы должны принимать лекарства вовремя, — объясняет она.

По словам алматинки, в последнее время лекарство исчезло из аптек. Причина ей неизвестна.

— Такого, как сейчас, дефицита никогда не было, у меня не было проблем с их приобретением. Сейчас у меня осталось всего три таблетки, и я была вынуждена написать об этом в социальных сетях. Но таких, как я, оказалось много. С помощью друзей я смогла собрать достаточный запас, этого мне хватит на два месяца. Но многие из нас не могут их найти, — говорит Айгуль Басен.

В последнее время в социальных сетях нередки посты с призывами помочь с поиском тех или иных лекарственных препаратов. Жительница Кызылорды Гулим Абылкасымова 11 апреля разместила на своей странице в Facebook’е сообщение о том, что по городу нет «Эутирокса» и заменяющих его препаратов.

Более 50 человек, оставившие комментарии под ее публикацией, отметили, что препарата долгое время нет в продаже. Некоторые пользователи выразили готовность бесплатно отдать излишки тем, кто не может найти.

Пользователь Ольга Турдиева посетовала по поводу невозможности найти «Эутирокс» или «L-тироксин». Она пишет, что очень важные препараты для людей с заболеваниями щитовидной железы отсутствуют. «И это обеспечение лекарствами? Это же не маски, которые ежедневно используются для борьбы с вирусом?!» — написала она. Другой пользователь, Гуля Шакенова, тоже пожаловалась: «Кто это допустил? Больше недели не могу найти лекарства».

В АПТЕКАХ НЕТ. НО ЕСТЬ В «СК-ФАРМАЦИИ»

Препараты не могут найти жители разных регионов Казахстана. В аптеках в нескольких регионах подтвердили: лекарств в наличии нет.

По словам фармацевта из Актобе Артура Геттинга, гормональный препарат отсутствует в городе последние три-четыре недели.

— «Эутирокс» и «L-тироксин» — взаимозаменямые препараты. Сейчас в аптеках нет ни того ни другого. Люди не могут их найти. Мы также попытались найти, но на складе их нет, — утверждает он.

По словам фармацевта, дефицит лекарств вызван несколькими факторами. Главная проблема в том, что препарат не получил регистрацию в Казахстане, сказал он, поэтому лекарство люди привозят из России. Из-за вспышки коронавируса и введения режима чрезвычайного положения в Казахстане граница с Россией закрыта, и доставки прекратились.

— Раньше, если мы знали дозировку, продавали «L-тироксин» по рецепту. Сейчас его нет. Сегодня мы подали заявку в одну фирму, нам сказали, что поступит на следующей неделе. Я думаю, что компании обещают, чтобы не потерять клиентов. Этих препаратов нет, — говорит он.

Препараты не доставлялись в аптеки Шымкента последние четыре-пять месяцев. Хотя в крупной аптечной сети города есть заменители, их немного. В некоторых точках продаж говорят, что заказали «L-тироксин» и ожидают поступления.

Репортер Азаттыка также не смогла найти этот препарат в сети аптек Europharma в Нур-Султане. Провизоры не знают, когда он появится в продаже. Сотрудник сети аптек Smartpharma, представившаяся как Алма, говорит, что «Эутирокса» нет более четырех месяцев.

— Мы подали заявку, но получили ответ, что его нет в наличии на складе. Насколько я знаю, этот препарат проходит перерегистрацию. Поэтому точно неизвестно, когда он поступит в продажу. Если у нас спрашивают этот препарат, мы говорим: «ждите». Другого выхода нет, — сказала провизор.

В компании «СК-Фармация» (входит в фонд «Самрук-Казына», объединяющий предприятия квазигосударственного сектора), которая занимается обеспечением населения лекарственными средствами в рамках гарантированного государством объема бесплатной медицинской помощи, отвергают информацию об отсутствии лекарств. Руководитель отдела компании по связям с общественностью Инкар Мирьякупова говорит, что слышала о жалобах в связи с отсутствием препаратов для пациентов с нарушениями работы щитовидной железы.

— «Эутирокс» включен в список лекарств, продаваемых в шести дозах (25 мкг, 50 мкг, 75 мкг, 100 мкг, 125 мкг, 150 мкг). Согласно графику поставки, запланированный объем был доставлен на склад Единого дистрибьютора. Согласно запросу медицинских организаций, препараты доставляется в необходимом количестве, — говорит представитель компании.

По данным «СК-Фармации», на покупку «Эутирокса» в Казахстане было выделено 158 миллионов тенге, на сегодняшний день лекарства приобретены на 68 миллионов тенге. По словам представителя компании, «СК-Фармация» не вмешивается в вопросы поставки лекарств через розничную сеть — это не входит в компетенцию компании.

«Эутирокс» включен в список лекарств, положенных в рамках гарантированного объема бесплатной медицинской помощи. По данным министерства здравоохранения, в Казахстане насчитывается 51 435 человек с заболеваниями щитовидной железы. Около четырех тысяч из них — дети.

В подготовке материала участвовали Жанагуль Журсин и Дилара Иса.

Пациент с гипотиреозом: возможности заместительной терапии uMEDp

Золотым стандартом лечения гипотиреоза признаны препараты левотироксина. При подборе заместительной терапии врач нередко сталкивается с рядом трудностей. Для их преодоления требуется знание физиологии и клинической фармакологии. 
В статье рассматриваются факторы, влияющие на всасываемость, безопасность препаратов, метаболизм тиреоидных гормонов и возможности улучшения эффективности заместительной гормональной терапии. Обсуждается тактика выбора начальной дозы левотироксина при первичном гипотиреозе.

Таблица 1. Фармакокинетика L-Тироксина

Таблица 2. Влияние лекарственных средств на функцию щитовидной железы

Введение

Гипотиреоз – клинический синдром, обусловленный стойким снижением уровня тиреоидных гормонов.

По данным различных исследований, это одно из часто встречающихся эндокринных заболеваний: распространенность первичного гипотиреоза в популяции составляет от 4,6 до 9,5% [1]. Так, в ходе Колорадского исследования было установлено, что частота гипотиреоза увеличивается с возрастом и варьируется в пределах 4–12% среди женщин и 3–16% среди мужчин. Максимальная частота гипотиреоза была выявлена в возрастной группе старше 70 лет [2].

При всех формах манифестного гипотиреоза показано назначение заместительной терапии препаратами тиреоидных гормонов. Согласно современным подходам, для этого следует использовать левотироксин (L-T₄). При субклиническом гипотиреозе решение о начале заместительной терапии принимается в каждом случае индивидуально.

Целями заместительной терапии являются купирование симптомов и клинических проявлений гипотиреоза, нормализация уровня тиреотропного гормона (ТТГ), предупреждение передозировки (ятрогенного тиреотоксикоза), особенно у пациентов пожилого возраста [3].

Несмотря на простоту замести­тельной терапии L-Тироксином, во многих случаях терапев­тический ответ остается неудовлетворительным. Согласно данным исследований, от 32,5 до 62,0% пациентов, получающих заместительную терапию, находятся в состоянии декомпенсации [2, 4–6].

Это объясняется не только низкой комплаентностью пациентов, но и проблемой сочетания препаратов для заместительной терапии с другими лекарственными препаратами. Поэтому предъявляются все новые требования к безопасности, прогнозируемости эффектов и стандартизации L-Тироксина [2, 7].

История заместительной терапии гипотиреоза

История заместительной терапии насчитывает не один десяток лет. Первым препаратом был экстракт щитовидной железы овцы, который G. Murray в 1891 г. применил в виде внутримышечных инъекций, а уже через год – перорально. Последующие усилия ученых были направлены на выделение тиреоидных гормонов. В 1915 г. E. Kendall удалось получить чистый гормон щитовидной железы в кристаллическом виде, в 1926 г. C.R. Harrington осуществил его синтез – синтезировал тироксин [8].

В 1952 г. был открыт второй гормон щитовидной железы – трийодтиронин. Принимая во внимание, что щитовидная железа продуцирует два гормона – тироксин (Т₄) и трийодтиронин (Т₃), долгое время считали, что для лечения гипотиреоза предпочтительнее использовать комбинацию Т₄ и Т₃ [9]. Однако в 1970 г. L.E. Braver­man, K. Sterling и соавт. открыли периферическое превращение тироксина в трийодтиронин. Впоследствии это послужило основой для использования в клинической практике преимущественно синтетического L-Тироксина  [10].

Начиная с 1970-х гг. терапия синтетическим левотироксином постепенно замещала применение экстрактов щитовидной железы животных. Они состояли преимущественно из тиреоглобулина, а также йодтиронинов и йода в различных пропорциях. В России аналогом таких препаратов был тиреоидин. К его недостаткам следует отнести ненадежную стандартизацию, слишком высокое содержание йода, усиленный переход Т₄ в Т₃ при длительном хранении, возможность образования антител к животному белку. Препарат применялся до 1998 г., до того момента, как Фармакологический комитет РФ рекомендовал исключить его из номенклатуры лекарственных средств.

В настоящее время для терапии гипотиреоза применяют синтетические аналоги тиреоидных гормонов, которые лишены этих недостатков.

Фармакокинетика L-Тироксина

Для успешного лечения гипотиреоза необходимо знание некоторых фармакологических характеристик препарата тиреоидных гормонов (табл. 1).

Препаратом выбора для заместительной терапии гипотиреоза является L-Тироксин, в частности L-Тироксин производства компании «Берлин-Хеми/А. Менарини». Данный препарат представляет собой синтетический тироксин (натриевая соль тироксина), полностью идентичный тироксину, продуцируемому щитовидной железой.

Назначение монотерапии левотироксином позволяет успешно моделировать нормальный обмен тиреоидных гормонов, так как большая часть Т₃ образуется на периферии за счет дейодирования Т₄. При этом на фоне заместительной терапии левотироксином концентрация Т₃ сохраняется постоянной.

Тиреоидные гормоны хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте (более 80%) [10–12]. Однако следует учитывать, что абсорбция может повышаться при голодании и, наоборот, значительно снижаться при смешивании с пищей. Многие продукты питания, особенно пищевые волокна, препятствуют полноценному всасыванию Т₄ и Т₃. В связи с этим дозу лекарственных средств, содержащих эти гормоны, рекомендуют принимать однократно в одно и то же время (обычно утром) за 30–40 минут до еды и как минимум с интервалом четыре часа до или после приема некоторых лекарственных средств и витаминов. С возрастом абсорбция Т₄ и Т₃ снижается.

При поступлении в организм основная масса тиреоидных гормонов связывается с белками-переносчиками, образуя гормональное депо. Существуют три основных белка-переносчика тиреоидных гормонов: тироксинсвязывающий глобулин, тироксинсвязываю­щий преальбумин и альбумин. Около 75% количества Т₄ связывается с тироксинсвязывающим глобулином, 15–20% – с тироксинсвязыва­ющим преальбумином и 5% – с альбумином. Т₃ главным образом связывается с тироксинсвязывающим глобулином. Поскольку Т₃ по сравнению с Т₄ обладает меньшим сродством с белками-переносчиками, процент его свободной формы значительно выше – 0,04 и 0,40% соответственно. Поэтому Т₃ в отличие от Т₄ раньше начинает действовать и меньшее время сохраняется в организме. Несмотря на то что лишь такая малая доля тиреоидных гормонов является свободной, именно она играет физиологическую роль. Необходимо отметить, что только не связанные с белками Т₃ и Т₄ способны проникать внутрь клетки и взаимодействовать со специфическими рецепторами [13, 14].

Свободные и связанные гормоны находятся в состоянии динамического равновесия. Степень сродства транспортных белков изменяется в зависимости от концентрации свободных Т₃ и Т₄ в крови.

Как было сказано ранее, в периферических тканях происходит конверсия Т₄ в Т₃, который активнее в три – пять раз. В связи с этим монотерапия левотироксином (препаратом Т₄) способна полностью обеспечить организм необходимым количеством тирео­идных гормонов, на ее фоне концентрация Т₃ в плазме крови увеличивается постепенно в течение нескольких недель.

Длительный период полураспада препарата (около семи дней) позволяет принимать его один раз в день, что обеспечивает поддержание стабильного уровня как тироксина, так и трийодтиронина в крови.

При назначении лиотиронина (препарата Т₃) в виде монотерапии или в составе комбинированных средств (левотироксин натрия/лиотиронин) происходит резкий подъем уровня Т₃ в крови, который нормализуется лишь через два – четыре часа. При таком лечении организм несколько часов в день находится в состоянии медикаментозного тиреотоксикоза, что может привести к развитию осложнений, например со стороны сердечно-сосудистой системы.

После приема тироксина наибольшая его концентрация (10–15% от исходного уровня) определяется через три-четыре часа и сохраняется более шести часов. На фоне заместительной терапии L-Тироксином концентрация Т₃ сохраняется постоянной в течение суток. Это представляется важным, поскольку прием препарата L-Т₃ сопровождается достижением пикового нефизиологического уровня с последующим довольно быстрым его снижением. Представленные данные послужили причиной преимущественного использования L-Тироксина. Препарат выпускается в дозах 50 и 100 мкг, что облегчает их подбор.

Установлено, что свои биологические эффекты тироксин реализует в организме только тогда, когда он находится в не связанной с транспортными белками форме. Этим свойством во многом определяется возможность введения необходимых терапевтических доз препарата L-Тироксин в организм. При различной скорости всасывания L-Тироксина в желудочно-кишечном тракте формирование оптимальной дозы свободного тироксина будет зависеть от возможностей печени синтезировать транспортные белки-переносчики – тироксинсвязывающий глобулин, тироксинсвязывающий преальбумин и альбумин. Доказано существенное влияние на резорбцию L-Тироксина в желудочно-кишечном тракте вспомогательных веществ, которые могут изменять его фармакодинамику [15–17].

Важно напомнить, что использование вспомогательных веществ в лекарственных препаратах регламентирует Всемирная организация здравоохранения: вспомогательные вещества должны быть биологически безвредными, а также не вызывать аллергических реакций и не оказывать токсического воздействия [18].

Как известно, при производстве лекарственных препаратов используются вспомогательные вещества: многочисленная группа веществ органической и неорганической природы, которые необходимы для придания препарату соответствующей формы и объема. Биологическая роль вспомогательных веществ заключается в том, что они могут оказывать существенное влияние на биодоступность и стабильность действующих веществ и, следовательно, на качественные характеристики препаратов и их эффективность [16, 17]. Например, одним из часто используемых компонентов вспомогательных веществ в лекарственных препаратах, предназначенных для применения у детей и взрослых, является лактоза – олигосахарид, входящий в состав молока практически всех млекопитающих, в том числе человека. Установлено, что у 75% популяции наблюдается гиполактазия разной степени тяжести, причем снижение активности фермента генетически обусловлено и в большой степени определяется этнической принадлежностью. Так, в странах Европы ее частота варьируется от 3 до 40%. Дефицит фермента лактазы, принимающего участие в расщеплении лактозы в тонкой кишке, может быть первичным (наследственным) и вторичным (обусловленным заболеванием тонкой кишки).

Основным клиническим проявлением недостаточности лактазы является бродильная диспепсия: через некоторое время после употребления молочных продуктов отмечается вздутие и урчание в животе, понос и другие малоприятные симптомы. Выраженность клинической симптоматики широко варьируется, так как она обусловлена различным уровнем снижения фермента, различиями биоценоза кишечника, а также объемом поступающей в организм лактозы [19].

Поступление лактозы в организм с таблетированными лекарственными препаратами может быть существенным и способствовать развитию клинических симптомов лактазной недостаточности, особенно у лиц пожилого возраста, страдающих несколькими заболеваниями и получающих многокомпонентную терапию [20]. Тактика лечения и профилактики дефицита лактазы – исключение из питания пациентов молочного сахара. Аналогичные ситуации могут встречаться при использовании других вспомогательных веществ. Поэтому врачи и сами пациенты должны быть осведомлены об их наличии во всех принимаемых лекарственных средствах.

Трудности с выбором лекарственных средств пациентам с гиполактазией обусловлены тем фактом, что содержание вспомогательных веществ, как правило, не указывается в медицинских справочниках и далеко не всегда приводится в инструкциях по медицинскому применению препаратов. В США было проведено исследование, в котором изучалось содержание лактозы в лекарственных препаратах, принимаемых пожилыми пациентами. Показано, что из 122 препаратов 51 (42%) содержал в качестве вспомогательного вещества лактозу, что может повлечь за собой клинически значимые последствия [21].

C целью улучшения переносимости и повышения безопасности своих препаратов многие производители левотироксина стали исключать ряд опасных компонентов из вспомогательных веществ.

Компания «Берлин-Хеми/А. Менарини», производящая наиболее распространенный в Российской Федерации L-Тироксин, c целью совершенствования фармацевтических свойств изменила состав и лекарственную форму линейки препаратов L-Тироксин в дозах 50, 75, 100, 125 и 150 мкг, исключив из состава вспомогательных веществ лактозу. Благодаря этому они стали единственными безлактозными препаратами левотироксина натрия. Это позволило минимизировать риск непереносимости терапии, а также повысить комплаентность пациентов.

Другим очень важным преимуществом безлактозной формы L-Тироксина является более длительное по сравнению с другими формами, содержащими лактозу, сохранение активности действующего вещества. Известно, что стабильность левотироксина натрия легко нарушается в присутствии лактозы. H. Pаtel и соавт. провели исследование с целью сравнить влияние двух наполнителей (двухосновной фосфат кальция и лактоза) на стабильность L-Тироксина в условиях искусственного старения. По результатам исследования были сделаны следующие выводы: у препарата L-Тироксин, в состав которого входит лактоза, активность снижается быстрее (на 30% за шесть месяцев), чем у препаратов, изготовленных с использованием двухосновного фосфата кальция (15% за тот же период), таблетированные формы, изготовленные с использованием лактозы, перестали удовлетворять требованиям USP (United States Pharmacopeia) уже через три месяца хранения при температуре 40 °С и относительной влажности 75% [22, 23].

Таким образом, исключение лактозы из состава препаратов гормонов щитовидной железы представляется крайне важным с учетом того, что заместительную терапию пожизненно получают миллионы пациентов с гипотиреозом.

Современная тактика лечения

Как было отмечено ранее, гипотиреоз является одним из самых распространенных эндокринных заболеваний, а L-T₄ – одним из наиболее часто выписываемых препаратов. Так, в Великобритании в 2010 г. было выписано более 23 млн рецептов на L-T₄ [24].

При манифестном гипотиреозе показана заместительная терапия левотироксином в средней дозе 1,6–1,8 мкг/кг.

При инициации заместительной терапии L-T₄ необходимо учитывать такие факторы, как вес пациента, тощая масса тела, наличие беременности, степень повышения уровня ТТГ, возраст, общее состояние здоровья, включая наличие сердечной патологии. Кроме того, исходя из этих факторов, необходимо выбрать целевой уровень ТТГ.

Так, при гипотиреозе, развившемся вследствие аутоиммунного тиреоидита, заместительная доза будет составлять в среднем 1,6 мкг/кг, в то время как пациентам после тиреоидэктомии или с вторичным гипотиреозом потребуются более высокие дозы L-T₄ для достижения компенсации. Пожилым пациентам обычно требуется меньшая доза левотироксина, иногда менее 1 мкг/кг/сут. Следует помнить, что нормальный уровень ТТГ у пожилых пациентов несколько выше, чем у лиц моложе 65 лет, поэтому в качестве целевого могут быть выбраны более высокие значения. У пациентов с избыточной массой тела доза препарата рассчитывается на 1 кг идеальной массы тела [25].

Пациентам моложе 50 лет, не имеющим в анамнезе сердечно-сосудистых заболеваний, сразу можно назначать полную дозу L-Тироксина. Начинать терапию у пациентов старше 50 лет или моложе, но с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе, следует с дозы 25 мкг (0,025 мг) в день, с контролем состояния и уровня ТТГ через шесть – восемь недель. Далее дозу следует осторожно титровать до достижения клинического и биохимического эутиреоидного состояния. После достижения клинического и лабораторного эутиреоза уровень ТТГ можно проверять один раз в 6–12 месяцев [3].

Иногда у пациентов с аритмией не удается достичь эутиреоидного состояния, не ухудшая течение сердечно-сосудистой патологии. В таких случаях бывает достаточным достичь клинически эутиреоидного состояния при сохранении чуть повышенного уровня ТТГ.

Принципы лечения вторичного гипотиреоза аналогичны таковым при первичном, но оценка адекватности заместительной терапии основывается на определении уровня не ТТГ, а Т₄.

До настоящего времени нет единого мнения о целесообразности назначения заместительной терапии при субклиническом гипотиреозе (повышение уровня ТТГ до 5–10 мЕд/л при нормальном уровне Т₄). Чаще заместительную терапию начинают при ТТГ 10 мЕд/л и выше, L-Тироксин назначают в дозе 1 мкг на 1 кг веса.

У пациентов со стойко сохраняющимся субклиническим гипотиреозом, в отношении которых принято решение не назначать L-T₄, функцию щитовидной железы целесообразно оценивать раз в полгода на протяжении первых двух лет, в дальнейшем – ежегодно. Если у пациентов с субклиническим гипотиреозом, которым не назначена терапия L-T₄, произошла спонтанная нормализация уровня ТТГ, в отсутствие носительства антител к щитовидной железе или зоба необходимости в дальнейшем обследовании и определении уровня ТТГ нет [26].

При впервые выявленном во время беременности субклиническом или манифестном гипотиреозе следует сразу назначить полную заместительную дозу левотироксина. Беременным с гипотиреозом левотироксин показан в дозе 2,3 мкг/кг. Если гипотиреоз у пациентки был диагностирован до беременности и она уже получает левотироксин, дозу следует увеличить на 30–50% (обычно на 50 мкг/сут). При планировании беременности и субклиническом гипотиреозе исходная необходимая доза L-Тироксина обычно составляет 1 мкг на 1 кг массы тела. Строгое выполнение этих рекомендаций особенно важно в первой половине беременности, когда собственная щитовидная железа плода еще не функционирует. Такое лечение позволяет избежать тяжелых психоневрологических нарушений у ребенка [27].

Проведение адекватной замести­тельной терапии гипотиреоза L-Тироксином будет способствовать не только улучшению соматического состояния пациентов, но и служить профилактикой многочисленных органных нару­шений, возникающих на фоне пониженной функции щитовидной железы.

Целесообразность использования комбинированных препаратов тиреоидных гормонов (левотироксин натрия/лиотиронин) продолжает обсуждаться. Строгих доказательств, что комбинированная терапия имеет преимущества перед монотерапией L-T₄, пока не получено. В связи с этим не рекомендуется рутинное назначение комбинированной терапии L-T₄ и L-T₃ пациентам с первичным гипотиреозом [28].

Достаточных доказательств, чтобы рекомендовать рутинное назначение комбинированной терапии L-T₄ и L-T₃ пациентам с сохраняющимися симптомами, несмотря на компенсацию гипотиреоза на фоне монотерапии L-T₄, также нет. Это связано с тем, что отдаленное соотношение преимуществ и недостатков такого подхода не изучено.

Комбинированная терапия L-T₄ и L-T₃ может быть рекомендована в качестве экспериментального подхода у комплаентных пациентов, получающих L-T₄, при наличии сохраняющихся жалоб, несмотря на нормализацию ТТГ, при исключении других хронических и сопутствующих аутоиммунных заболеваний, которые могут быть их причиной. Такая терапия не может быть рекомендована во время беременности и при сердечной аритмии.

В отсутствие улучшения состояния в течение трех месяцев терапию L-T₄ и L-T₃ следует отменить.

Комбинированную терапию L-T₄ и L-T₃ следует начинать исходя из соотношения 13:1 и 20:1. Если L-Т₄ назначается один раз в день, то суточную дозу L-Т₃ лучше разделить (если возможно) на два приема (один – перед завтраком, второй и больший – на ночь). Оценка адекватности терапии L-T₄ и L-T₃ должна осуществляться на основании определения уровня ТТГ, св. Т₄, св. Т₃ и соотношения св. Т₄/св. Т₃ в крови, взятой до приема препаратов, целью лечения является поддержание этих параметров в норме.

Если необходима коррекция комбинированной терапии L-T₄ и L-T₃, следует изменить дозу только одного из компонентов, предпочтительно L-Т₃.

Влияние лекарственных препаратов на функцию щитовидной железы и заместительную терапию

Многие лекарственные препараты взаимодействуют с тиреоидными гормонами и влияют на функцию щитовидной железы [19, 20]. Однако в клинической практике значимы лишь некоторые взаимодействия, обусловливающие изменение дозы тиреоидных гормонов либо влияющие на интерпретацию результатов диагностических исследований (табл. 2).

При назначении пациенту с гипотиреозом заместительной терапии препаратами гормонов щитовидной железы обязательно нужно выяснить, какие еще медикаменты он получает. Целый ряд препаратов может увеличивать потребность в левотироксине. Если не учитывать этот эффект, достижение адекватной компенсации гипотиреоза может быть затруднено.

Нарушение всасывания левотироксина в желудочно-кишечном тракте имеет место на фоне приема лекарственных средств, содержащих сульфат железа, холестирамина, антацидных препаратов, содержащих гидроксид алюминия [29].

Как правило, взаимодействие лекарственных средств при всасывании развивается при их одновременном приеме или интервале между приемами два часа. При интервале между приемами лекарственных препаратов более четырех часов их взаимодействие на уровне всасывания практически исключается.

Если пациенту, получающему левотироксин, необходимо лечение одним из вышеуказанных средств, препятствующих кишечной абсорбции, желательно увеличить промежуток времени между приемами препаратов по максимуму [19].

При совместном приеме с пищей всасывание одних лекарственных средств может замедлиться и снизиться, других, наоборот, ускориться.

Снижение всасывания левотироксина происходит при смешивании с пищей и может зависеть от ее качественного состава: содержания жиров, пищевых волокон, флавоноидов и т.д. Именно поэтому пациентам, получающим заместительную терапию, очень важно соблюдать правила приема левотироксина – утром за 30 минут до первого приема пищи.

Ускорение метаболизма Т₄ в печени наблюдается при совместном приеме барбитуратов, рифампицина, фенитоина, карбамазепина [29].

В этой ситуации также необходимо увеличение дозы тиреоидных гормонов. При приеме эстрогенсодержащих препаратов в печени увеличивается синтез тироксинсвязывающего глобулина, что приводит к увеличению связанной фракции тиреоидных гормонов. При этом концентрация свободных тиреоидных гормонов может уменьшиться, что в ряде случаев может потребовать коррекции принимаемой дозы левотироксина.

Необходимость в увеличении дозы возникает при применении лекарственных средств, повышающих его клиренс (фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин, сертралин, хлорохин), препаратов, мешающих всасыванию L-Т₄ в кишечнике (холестирамин, сукральфат, гидроксид алюминия, сульфат железа, волокнистые пищевые добавки), при повышении концентрации тироксинсвязывающего глобулина, обусловленном беременностью или приемом эстрогенов, при мальабсорбции или целиакии. Так, в одной из работ 20 пациентам с компенсированным гипотиреозом назначили 1200 мг кальция (в виде карбоната кальция) одновременно с L-T₄. Уровень ТТГ определяли исходно, через два месяца приема кальция и еще спустя два месяца после отмены кальция. Уровень ТТГ в среднем повысился с 1,6 до 2,7 мЕд/л и в дальнейшем после отмены кальция снизился до 1,4 мЕд/л [30].

Важно отметить, что кальция карбонат, цитрат и ацетат оказывают аналогичное влияние, снижая абсорбцию L-T₄ примерно на 20% у здоровых взрослых [31].

Иногда для достижения целевого уровня ТТГ пациенты получают дозу L-T₄, значительно превышающую расчетную. Согласно рекомендациям экспертов Американской тиреоидной ассоциации, целесообразно обследовать таких пациентов на наличие гастрита, ассоциированного с Helicobacter pylori, атрофического гастрита или целиакии [3]. В дальнейшем в случае выявления и эффективного лечения данных заболеваний необходимо повторно оценить уровень ТТГ с последующей коррекцией дозы L-T₄ при необходимости. В проспективном нерандомизированном исследовании у пациентов, получавших большие дозы L-T₄ и не достигших компенсации гипотиреоза, эрадикация Helicobacter pylori привела к снижению уровня ТТГ с 30,5 до 4,2 мЕд/л. Более высокие дозы L-T₄ требовались пациентам с антителами к париетальным клеткам, при этом доза препарата коррелировала с титром антител и тяжестью гастрита [30].

Заключение

Назначение заместительной терапии требует тщательного подбора дозы L-Тироксина, а после компенсации гипотиреоза – ежегодного мониторинга уровня ТТГ. Врач должен мотивировать пациента на постоянный прием препарата, то есть пожизненно. Желательно, чтобы пациент получал препарат одного и того же производителя, поскольку из-за различия в ряде компонентов (наполнителей) препарата даже на фоне приема L-Тироксина в одной и той же дозе замена одного препарата другим может повлиять на степень компенсации гипотиреоза. При переводе пациента с одного препарата L-Тироксина на другой необходим контроль ТТГ через шесть – восемь недель и, возможно, коррекция терапии. Применение новой лекарственной формы препаратов L-Тироксин компании «Берлин-Хеми/А. Менарини» позволит минимизировать риск их непереносимости, особенно у лиц с лактазной недостаточностью, а также повысить комплаентность пациентов.

Тироксин свободный (Т4 свободный )

Подготовка

Кровь можно сдавать в течение дня, но не раньше, чем через 3 часа после приема пищи (или утром натощак) до приема лекарственных препаратов. Ограничений по употреблению воды нет. Накануне сдачи анализа необходимо исключить физические и эмоциональные нагрузки, за 3 часа до исследования не курить.

По согласованию с лечащим врачом за 48 часов до исследования прекратить прием стероидных и тиреоидных гормонов.

Референсы

9 – 19,05 пмоль/л

Интерпретация

Возможные причины повышения уровня свободного Т4:
• ожирение
• тиреодиты
• тиреотоксикоз
• аденома щитовидной железы
• диффузный токсический зоб
• послеродовая дисфункция щитовидной железы
• гепаринотерапия
• хронические патологии печени (цирроз, гепатит и др.)
• заболевания почек
• нефротический синдром
• миеломы с высоким уровнем IgG
• хориокарцинома
• семейная дизальбуминемическая гипертироксинемия
• гипотиреодизм (леченный тироксином)
• синдром резистентности к тиреоидным гормонам
• приеме определенных лекарственных препаратов (бета-блокаторы, аспирин, амиодарон и др.)

Возможные причины понижения уровня свободного Т4:

• дефицит йода

• белковая недостаточность (истощение)

• хирургические вмешательства

• первичный, вторичный и третичный гипотиреозы

• резекция щитовидной железы

• аутоиммунный тиреоидит

• эндемический зоб

• воспалительные процессы в области гипоталамуса и гипофиза

• тиреотропинома

• отравление свинцом

• героиновая наркомания

• прием оральных контрацептивов

• прием препаратов лития, метадона, тиреостатиков, фенитоина и др.

• прием анаболических стероидов

• резкое снижение массы тела у женщин с ожирением

Когда назначается исследование

• сниженный или повышенный ТТГ

• для контроля за лечением заболеваний щитовидной железы (не реже 1 раза в 3 мес. вместе с исследованием тиреотропного гормона)

• в первые дни жизни новорожденным, родившимся от матерей с заболеваниями щитовидной железы

• беременным, предрасположенным к заболеваниям щитовидной железы, либо страдающим ими (для своевременного выявления нарушений секреции тиреоидных гормонов, которые могут привести к прерыванию беременности или врожденной патологии плода)

• профилактическое обследование вместе с др. лабораторными тестами (общий анализ мочи и крови, биохимические показатели)

• при симптомах гипертиреоза (повышенная раздражительность, учащенное сердцебиение, слабость, бессонница, дрожание рук, снижение массы тела, диарея (иногда), быстрая утомляемость, нарушения зрения, повышенная чувствительность к свету, сухость, покраснение и отечность глаз, выпячивание глазных яблок)

• при симптомах гипотиреоза (сухость кожи, запоры, увеличение массы тела, отеки, непереносимость холода, выпадение волос, нерегулярные менструации)

• зоб, контрольное исследование при выявленном диффузном токсическом зобе

• клиническая картина тиреотоксикоза

Обзор фармакокинетики левотироксина для лечения гипотиреоза — прикосновение ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

Роль гормонов щитовидной железы

Роль гормонов щитовидной железы
Гормоны щитовидной железы играют жизненно важную роль в организме человека, поэтому отсутствие таких гормонов требует лечения. Как правило, левотироксин используется для лечения дефицита гормонов щитовидной железы, и после краткого обзора физиологии гормонов щитовидной железы в этой статье будет выделено то, что известно о фармакокинетике (PK) левотироксина, а также описаны факторы, которые могут влиять на его PK.Щитовидная железа отвечает за синтез, хранение и высвобождение метаболических гормонов, включая йодсодержащий тироксин (T4) и трийодтироксин (T3). Эти гормоны имеют решающее значение для регуляции многих метаболических процессов и жизненно важны для нормального роста и развития. ¹ Они также участвуют в калоригенных, сердечно-сосудистых и метаболических эффектах. Гормоны оказывают свое действие предположительно за счет активации транскрипции генов информационной РНК и белков. Для этого они проникают в ядро ​​клетки и связываются с ДНК-связанными рецепторами щитовидной железы, которые регулируют транскрипцию генов. ^1,2

Производство Т4 и Т3 и механизм обратной связи
Обычно гормоны, секретируемые щитовидной железой, регулируются осью гипоталамо-гипофиз-тироид (ГПТ) через систему отрицательной обратной связи. Низкий уровень циркулирующих Т4 и Т3 инициирует высвобождение тиреотропин-рилизинг-гормона (TRH) из гипоталамуса и тиреотропных гормонов (TSH) из гипофиза. При взаимодействии со своим специфическим рецептором ТТГ стимулирует фолликулярные клетки щитовидной железы синтезировать Т4 и Т3 и выпускать их в кровоток.Когда циркулирующие уровни Т4 и Т3 увеличиваются, они ингибируют высвобождение ТРГ и ТТГ (то есть механизм отрицательной обратной связи), тем самым снижая их собственное производство. ^1–4 Преобладающим гормоном, вырабатываемым щитовидной железой, является Т4, при этом ежедневно вырабатывается примерно 70–90 мкг Т4 и 15–30 мкг Т3. ^1,5 Выработка гормона Т3 щитовидной железой недостаточна для удовлетворения ежедневных потребностей органов тела. Таким образом, примерно 80% необходимого организму Т3 приходится на периферическое преобразование Т4 в Т3. ^4,6 Хотя активны и Т4, и Т3, Т3 более активен, поскольку рецепторы щитовидной железы в ядре клетки имеют сродство к Т3 в 10 раз больше. ^2,4

Показания и дозировка
Левотироксин — синтетический гормон Т4, который биохимически и физиологически неотличим от природного гормона, и его вводят, когда организм испытывает дефицит природного гормона. ⁷ Пероральное введение левотироксина, таким образом, показано при приобретенном первичном (тиреоидный), вторичный (гипофизарный) и третичный (гипоталамический) гипотиреоз. ⁸ Он также используется для лечения эутиреоидного зоба, включая узлы щитовидной железы, подострого или хронического лимфоцитарного тиреоидита, многоузлового зоба или для пациентов с раком щитовидной железы, перенесших тиреоидэктомию, а также в качестве дополнения к хирургическому вмешательству и радиойодотерапии. ¹

Для среднего взрослого в возрасте до 50 лет типичная доза левотироксина натрия составляет примерно 1,7 мкг / кг / день, что эквивалентно примерно 100–125 мкг / день. Пожилым пациентам или пациентам с сердечными заболеваниями может потребоваться меньшее количество левотироксина, и дозы следует титровать с интервалами 4–6 недель.Новорожденным, младенцам и подросткам требуются дозы более 1,7 мкг / кг / день. Рекомендации, недавно выпущенные Американской ассоциацией клинических эндокринологов и целевой группой Американской тироидной ассоциации по гипотиреозу у взрослых, помимо диагностики, включают предложения по терапии. ⁹

Метод поиска литературы
Обзор литературы был проведен в PubMed, Embase (с 1974 г. по 47-я неделя 2012 г.) и Medline (с 1946 г. по третью неделю ноября 2012 г.) с использованием терминов «левотироксин» и «фармакокинетика».Поиск в Pubmed и Embase / Medline дал 1217 и 147 публикаций соответственно.

Фармакокинетические свойства
Основные характеристики ПК левотироксина суммированы в Таблице 1 и более подробно описаны ниже.

Абсорбция и биодоступность
Левотироксин всасывается в основном в тонком кишечнике, в частности, через двенадцатиперстную кишку, тощую кишку и подвздошную кишку. ^10,11 В желудке всасывается очень мало.Следовательно, пациенты с укороченным тонким кишечником (резекция кишечника) имеют пониженную абсорбцию и нуждаются в более высоких дозах левотироксина. ¹² Время достижения максимальной концентрации (Tmax) у эутиреоидных добровольцев составляет примерно 2 часа, а у пациентов с гипотиреозом — примерно до 3 часов. ¹³ Еда тоже задерживает Tmax. ^13,14

Биодоступность левотироксина у эутиреоидных добровольцев составляет примерно 60–80%. ^14–16 Он может быть немного выше у пациентов с гипотиреозом и гипертиреозом, ^15,16 и снижается в присутствии пищи с 79% в условиях голодания до 64% ​​в условиях приема пищи для дозы 100 мкг. ¹⁴

На всасывание левотироксина влияет рН желудочного сока. ^17,18 Centanni et al. продемонстрировали, что у эутиреоидных пациентов, страдающих нетоксичным многоузловым зобом, нарушение секреции кислоты желудочного сока или применение омепразола было связано с повышенными требованиями к дозировке для адекватного подавления ТТГ. ¹⁷ Точно так же Sachmechi и его коллеги показали, что хроническое использование лансопразола у пациентов с гипотиреозом также приводит к увеличению требований к дозе левотироксина для поддержания целевого уровня ТТГ. ¹⁸

Объем распределения
Левотироксин имеет ограниченный объем распределения, который, как сообщается, составляет 11,6 л (л) у эутиреоидных добровольцев и 14,7 л у субъектов с первичным гипотиреозом. ¹⁹ Это примерно эквивалентно объему внеклеточной жидкости в организме.

Метаболизм
Хотя Т4 подвержен множественным метаболическим реакциям, ^20–22 основной путь метаболизма Т4 включает реакции дейодирования (удаление йода) ферментами дейодиназы. ^23–25 Удаление йода из углерода 5 внешнего кольца превращает Т4 в Т3, таким образом, Т4 можно рассматривать как прогормон для Т3. Также может происходить деиодирование внутреннего кольца Т4, что приводит к образованию неактивного обратного Т3 (rT3). Примерно половина дейодированного Т4 метаболизируется до rT3, а половина — до T3. ^25,26 И Т3, и rT3 в дальнейшем метаболизируются до дийодтиронина (Т2), йодтиронамина (Т1) и меняют Т2 и Т1. ^25,26

Ликвидация
Ежедневная скорость обновления для T4 составляет примерно 10%, в то время как для T3 она составляет примерно 50–70%, при этом скорость обновления у нормальных добровольцев немного выше, чем у пациентов с первичным гипотиреозом. ^1,2 Это соответствует периоду полураспада T4 7,5 дней у пациентов с гипотиреозом и 6,2 дня у эутиреоидных индивидуумов, тогда как период полувыведения T3 составляет примерно 1,4 и 1,0 дня для добровольцев с гипотиреозом и эутиреоидом, соответственно. ¹⁹ Клиренс для Т4 был аналогичным — 0,056 и 0,054 л / ч у пациентов с гипотиреозом и эутиреоидом, соответственно. ¹⁹ Эти значения аналогичны другим значениям, полученным у пациентов с гипотиреозом (0,0385 л / ч / 70 кг) ²⁷ и у здоровых контрольных субъектов (0.053 до 0,064 л / ч). ^28,29

Связывание с белками
И Т4, и Т3 сильно связаны с белками плазмы на уровне более 99,8% (т. Е. Несвязанный Т4 = 0,02–0,03%; несвязанный Т3 = 0,2%) как у эутиреоидных добровольцев, так и у добровольцев с первичным гипотиреозом. ^1,19,30,31 И Т4, и Т3 связываются преимущественно (> 80%) с тироксин-связывающим глобулином (ГТГ) и в меньшей степени с тироксин-связывающим преальбумином и альбумином. ^1,30 Бенвенга и Роббинс также продемонстрировали связывание с липопротеинами, такими как липопротеины высокой плотности. ^32,33 Сродство Т3 к связыванию с этими белками составляет примерно одну тридцатую, чем у Т4, ³⁴ , что объясняет более высокую скорость оборота Т3 по сравнению с Т4.

Транспортеры / ферменты цитохрома
Активный транспорт тироксина в клетки был обнаружен в течение некоторого времени. ^35,36 Исследования in vitro показали, что полипептиды, транспортирующие органические анионы (OATP) (такие как OATP1A2, OATP1B1, OATP1C1 и т. Д.), Транспортер монокарбоксилата и полипептид, транспортирующий таурохолат натрия, участвуют на разных уровнях. ^37–41

Однако было опубликовано несколько статей о значении in vivo и этих переносчиков для ПК левотироксина. Lilja et al. продемонстрировали влияние подавления притока кишечного переносчика ОАТФ потреблением грейпфрутового сока на абсорбцию левотироксина. ⁴² Они пришли к выводу, что грейпфрутовый сок имел лишь незначительное влияние на абсорбцию левотироксина (AUC0-6 снизился на 9%, а Tmax немного задержался). ⁴²

Переносчиком, который может быть индуцирован левотироксином, является PgP (ген ABCB1 ).Jin et al. опубликованные результаты, которые показали, что минимальные концентрации циклоспорина А были ниже у пациентов, принимавших левотироксин. Кроме того, экспрессия этого переносчика повышалась, а концентрация и биодоступность циклоспорина А при пероральном приеме были ниже у крыс, получавших левотироксин. ⁴³

Свойства PK в особых группах населения
Таблица 2 суммирует эффекты различных состояний на PK левотироксина, а дополнительные детали представлены ниже.

Пациенты с почечной недостаточностью
Почки играют важную роль в периферическом метаболизме Т4 в Т3. ¹ Таким образом, этот метаболический путь значительно снижен у пациентов с почечной недостаточностью, частично из-за накопления уремических токсинов. ^44,45 У пациентов с почечной недостаточностью наблюдается уменьшение общего и свободного Т3, в то время как Т4 поражается меньше; ^46,47 Однако у некоторых пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности также диагностируется гипотиреоз. ⁴⁸ Также сообщалось, что другие метаболические пути могут быть усилены, что приводит к более высоким концентрациям сульфата Т3. ⁴⁹ Протеинурия, связанная с нефротическим синдромом, может вызвать потерю с мочой гормонов щитовидной железы, связанных с транспортными белками гормонов щитовидной железы. ^50,51

Объем распределения тироксина также увеличивается у пациентов с почечной недостаточностью, что, вероятно, связано со снижением связывания тироксина с белками. ⁵² Гемодиализ не влияет на потребность в левотироксине у этой популяции пациентов. ^47,48 Однако было показано, что трансплантация почки влияет на уровень гормонов щитовидной железы. ⁴⁷ Некоторые авторы сообщают, что уровни Т3 увеличиваются со временем после трансплантации и, следовательно, дозы левотироксина могут быть снижены, ^45,47 , в то время как другие сообщают об обратном. ⁵³ Повышенная доза левотироксина также может быть связана с лекарственными взаимодействиями с лекарствами, которые пациенты должны принимать после трансплантации почки. ⁴⁷

Пациенты с нарушением функции печени
Печень является основным местом деиодирования Т4 в Т3. ^1,2 Кроме того, Т3 и Т4 конъюгированы с глюкуроновой и серной кислотами и затем выводятся с желчью. ⁶ Примерно 20% Т4 выводится с фекалиями. ¹ Таким образом, ожидается, что пациенты с нарушением функции печени будут иметь разные уровни циркулирующих Т4 и Т3 по сравнению с пациентами с нормальной печеночной активностью. Действительно, в нескольких исследованиях сообщалось об аналогичных или более высоких уровнях общего и свободного Т4, ^54,55 сниженных уровнях общего и свободного Т3 и повышенных концентрациях rT3 ^56-59 у пациентов с тяжелым циррозом печени по сравнению с нормальными пациентами.Другие авторы не показали значительного снижения концентрации Т3 у пациентов с различной степенью поражения печени, за исключением случаев тяжелого цирроза печени. ⁶⁰

Клиническое влияние тяжелого цирроза на уровни гормонов щитовидной железы также зависит от других факторов, таких как более низкие уровни связывающих тироксин белков, таких как альбумин. В целом, это, возможно, приводит к увеличению концентрации свободного Т4 или отношения свободного Т3 к связанному Т3, а это означает, что, несмотря на общие более низкие уровни Т3, доступно больше свободных Т4 и Т3.Таким образом, поскольку левотироксин является препаратом с низкой экстракцией, изменения в связывании с белками будут влиять на общие уровни, но не на свободные уровни гормона. Кроме того, увеличение дозы левотироксина может не компенсировать недостаточный метаболизм Т4 в Т3 в печени.

Ожирение
Значения ТТГ повышены у пациентов с ожирением, что может быть связано с лептином, гормоном, вырабатываемым жировой тканью, который может увеличивать секрецию ТТГ. ^61,62 Следовательно, у таких пациентов повышенный уровень ТТГ не обязательно указывает на гипотиреоз, и ТТГ не должен быть единственным критерием, используемым для корректировки доз.

Некоторые авторы сообщили о более высоких циркулирующих концентрациях Т4 и Т3 у пациентов с ожирением, в то время как другие сообщили о более низких уровнях. ^63,64 Сантини и др. сообщили об отсутствии корреляции между концентрацией лептина в сыворотке крови и общей дозой введенного левотироксина, а также о том, что жировая ткань оказывает незначительное влияние на потребность в левотироксине. ⁶⁵ Авторы также указали, что безжировая масса тела превосходила фактический вес в качестве предиктора дозировки, что соответствует небольшому объему распределения левотироксина.Более высокие требования к дозе у пациентов с ожирением, вероятно, связаны с несколько более высоким объемом распределения (то есть более высокой безжирной массой тела и периферической массой) по сравнению с пациентами без ожирения, а не с большим общим весом (массой жира). Если вес используется для определения начальной дозы у пациентов с ожирением, общий вес может привести к получению сверхтерапевтических доз, поэтому использование безжировой массы тела может быть лучшей альтернативой. ⁶⁵

Беременность
После зачатия у эутиреоидных женщин ГТГ быстро увеличивается с повышением общих концентраций Т4 и снижается в свободных Т4 и ТТГ в первом триместре. ⁶⁶ Производство Т4 увеличивается на 20-40% в начале первого триместра, и это продолжается на протяжении всей беременности. ⁶⁷ У беременных женщин с гипотиреозом потребность в Т4 также увеличивается, что часто требует увеличения дозировки левотироксина. ⁶⁸ Следует отметить, что, поскольку значения ТТГ обычно ниже в первом триместре, повышенная потребность в Т4 может не распознаваться, если ТТГ является единственным маркером, используемым для корректировки доз левотироксина.Soldin et al. сообщили, что клиренс левотироксина был быстрее у небеременных — 7,0 л / ч по сравнению с 4,5 л / ч у беременных, несмотря на сходство Tmax и Cmax. ⁶⁷ Кроме того, параметры PK у беременных оказались более вариабельными. ⁶⁷

Дети
Heskel et al. сообщили о более коротком периоде полувыведения Т4 у детей с эутиреоидом по сравнению со взрослыми (4,95 дня для детей и почти 7 дней у взрослых). ⁶⁹ Они пришли к выводу, что при рассмотрении веса наблюдалось уменьшение пула Т4 и повышение скорости выведения тироксина.Кроме того, Mainwaring et al. сообщили о более коротком периоде полувыведения Т3 у детей, перенесших искусственное кровообращение, по сравнению со взрослыми, прошедшими такую ​​же процедуру (семь часов по сравнению с примерно одним днем). ⁷⁰ Согласно данным Американской тироидной ассоциации ⁷¹ и монографии по препарату левотироксин, ⁷² младенцам и детям требуются более высокие дозы на вес или на площадь поверхности тела по сравнению со взрослыми.73 Типичная доза может достигать 10–15 мкг / кг / день для младенцев в возрасте от 0 до 3 месяцев и снижается к достижению взрослого возраста, когда типичная доза составляет 1.7 мкг / кг / сут.

Пожилые люди
У здоровых пожилых людей секреция Т4 и Т3 и метаболизм Т4 в Т3 снижены, в то время как уровни rT3, по-видимому, увеличиваются. ^74,75 Соответственно, период полувыведения Т4 длиннее и составляет 9,3 дня у пациентов старше 80 лет. ⁷⁶ Поглощение Т4 также немного ниже у пациентов старше 70 лет. ⁷⁷ Хотя концентрации Т4, по-видимому, не снижаются у пожилых эутиреоидных пациентов, концентрации общего и свободного Т3, как сообщается, ниже у лиц в возрасте 61–90 лет по сравнению с более молодыми. лиц ⁷⁴ , что ожидается из-за их пониженного метаболизма.Следовательно, измерения только уровня Т4 могут быть недостаточными для объяснения изменений функции щитовидной железы пожилых пациентов.

Желудочно-кишечные расстройства
Некоторые желудочно-кишечные расстройства, включая целиакию ⁷⁸ и Helicobacter pylori инфекция ¹⁷ , могут препятствовать абсорбции левотироксина. Поскольку левотироксин всасывается в основном через тонкий кишечник, его всасывание нарушается у пациентов с глютеновой болезнью. ⁷⁸ Сообщается, что пациентам с целиакией требуются более высокие дозы левотироксина, а когда пациенты придерживаются безглютеновой диеты, потребность в дозах левотироксина снижается. ^78,79 Инфекция H. pylori вызывает хронический гастрит и влияет на секрецию кислоты в желудке. ¹⁷ Сообщается, что дозы левотироксина выше у пациентов с гипотиреозом с этим заболеванием. ^17,80 Однако после разрешения инфекции Bugdaci et al. рекомендуют снизить дозы. ⁸⁰ Другие желудочно-кишечные расстройства, такие как воспалительные заболевания кишечника, непереносимость лактозы и атрофический гастрит, также влияют на абсорбцию левотироксина.

Взаимодействие с лекарствами и пищевыми продуктами
Известно, что многие вещества влияют на уровни Т4 или Т3, и влияние оказывается более значительным у пациентов с гипотиреозом, получающих экзогенные добавки, по сравнению с пациентами без патологии щитовидной железы, вероятно, из-за их неизменных механизмов обратной связи. Кроме того, взаимодействие с левотироксином также может происходить косвенно через модуляцию оси HPT. Все это будет описано ниже и сведено в Таблица 3 .

Продукты питания
Пероральное всасывание левотироксина может быть нарушено различными веществами, такими как продукты питания ^13,81–83 , соя ^84–91 папайя ⁹² и грейпфрут. ⁴² Бенвенга и его коллеги продемонстрировали, что кофе также может ухудшить абсорбцию некоторых препаратов левотироксина. ^93,94

Лекарства Лекарства
могут изменять PK гормонов щитовидной железы различными способами. ⁹⁵ Лекарства, снижающие секрецию ТТГ (дофамин, ^96–100 глюкокортикоиды, ^101,102 октреотид ^103,104 и рексиноиды ^105,106 ), приводят к снижению концентрации гормонов щитовидной железы, в то время как синтез гормонов щитовидной железы нарушается другими препаратами, ¹⁰⁷ , такие как литий, ^{йод, 108} , толбутамид, сульфонамиды и амиодарон. ^109,110

Ингибиторы протонной помпы, такие как омепразол ¹⁷ и лансопразол ¹⁸ , также влияют на абсорбцию левотироксина, что оценивается по уровням ТТГ у пациентов, поскольку нормальная секреция кислоты желудочного сока играет важную роль в абсорбции левотироксина. тироксин. Интересно, что другие обнаружили, что у здоровых добровольцев фамотидин и эзомепразол не имели такого эффекта. ¹¹¹ Гидроксид алюминия ^112–114 , пищевые волокна ¹¹⁵ , карбонат кальция ^116–119 цитрат кальция, ¹²⁰ ацетат кальция, сульфат железа ^121–123 холестирамин ¹²⁴ и колсевелам ^125,126 снижает всасывание левотироксина, связываясь с ним и образуя комплексы, которые не всасываются.Сукральфат ¹²⁷ может снизить абсорбцию левотироксина, нарушая его внутрипросветный транспорт или связываясь с ним. ⁸² . Другие продукты, такие как фосфатсвязывающие, ^126,128,129 орлистат ¹³⁰ и циметидин ¹³¹ , также, по-видимому, уменьшают абсорбцию левотироксина, хотя механизм / механизмы взаимодействия не так четко определены.

Лекарственные взаимодействия могут также влиять на другие процессы ПК. Например, введение бета-блокаторов, таких как ацебутолол, окспренолол и тимолол, по-видимому, изменяет внеклеточное распределение Т3, тем самым снижая уровни Т3. ¹³² Изменения в связывании белков могут также влиять на PK левотироксина, поскольку снижение связывания белков связано с более высокими уровнями свободного левотироксина, который затем легче выводится из системного кровотока. Лекарства, которые уменьшают связывание левотироксина с белками, включают карбамазепин, андрогены ¹³³ , анаболические стероиды ^{134 135} и никотиновую кислоту. ^136,137 Некоторые препараты связаны с временным повышением уровня свободного Т4 из-за ингибирования связывания с белками, ¹⁰⁷ включая высокие дозы фуросемида, ¹³⁸ салицилатов ^139–141 и гепарина. ^140,142 И наоборот, препараты, которые увеличивают связывание с белками, связаны со сниженным клиренсом левотироксина. К таким наркотикам относятся этинилэстрадиол, ^143–145 тамоксифен, ¹⁴⁶ героин, метадон, ^147–150 митотан и фторурацил. ^{151 152}

Наконец, некоторые лекарственные взаимодействия с левотироксином можно объяснить влиянием на его метаболизм, например, степенью экстратироидного превращения Т4 в Т3. Некоторые препараты, такие как пропранолол ^{28,29,153,154} и амиодарон ¹⁰⁷ , снижают этот метаболизм.Напротив, карбамазепин, ^{133,155–158} фенобарбитал, ^159,160 рифампин ¹⁰⁷ и фенитоин ^155,161 индуцируют микросомальные ферменты печени и увеличивают этот периферический метаболизм.

Доступные составы
Коммерческие пероральные составы левотироксина, доступные в Северной Америке и Европе, включают порошки для внутривенных растворов, таблетки (например, Synthroid®, Levo-T ™, Levothroid®, Levoxyl®, Unithroid®, Eltroxin®, Elthyrone®, Euthyrox ®, Eferox®, Berlthyrox®, Letrox®, Tirosint®), мягкие гелевые капсулы (Tirosint®) и пероральные растворы (Eltroxin®, капли Tirosint®oral и раствор Tirosint®oral в ампулах разовой дозы).

Есть преимущества и недостатки, которые присущи только препарату, а не левотироксину как таковому. Например, в то время как таблетки и капсулы предлагают преимущество точного дозирования, растворы и жидкости легче глотать детям или пожилым людям. Также существуют различия в составах, специфичных для левотироксина. Влияние pH на профили растворения таблеток и мягких гелевых капсул неодинаково, ¹⁶² , как и отрицательное влияние потребления кофе на абсорбцию левотироксина. ^93,94

Биоэквивалентность
Существование нескольких препаратов левотироксина также является результатом доступности многих генерических версий этих соединений. Было опубликовано множество исследований, описывающих сравнение фармакокинетических свойств различных препаратов левотироксина ^163–181 , и использовались различные подходы, поскольку оценки биоэквивалентности левотироксина осложняются исходными уровнями, механизмами обратной связи и тем фактом, что левотироксин некоторые считают неэффективным. быть препаратом с «узким терапевтическим индексом» (НТИ), который, по мнению некоторых, заслуживает более строгих критериев (доверительный интервал 90–111% вместо стандартных 80–125% или стабильность на протяжении всего срока годности +/- 5%). +/- 10%).По этой причине были опубликованы конкретные руководящие принципы, касающиеся оценки биоэквивалентности препаратов левотироксина, в частности, Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA).

Текущие нормативные руководства, опубликованные FDA, рекомендуют оценивать биоэквивалентность препаратов левотироксина путем сравнения показателей PK для T4. ¹⁸² Основное предположение относительно использования Т4, а не ТТГ или Т3 заключается в том, что системные уровни Т4 отражают уровни в месте действия, и что существует связь между эффективностью и безопасностью продукта и его системными уровнями.Несмотря на чувствительность ТТГ к изменениям уровня гормонов щитовидной железы, ТТГ не используется для оценки биоэквивалентности препаратов для щитовидной железы, поскольку это вторичный ответ на левотироксин и существует значительная временная задержка между введением экзогенного левотироксина и изменениями, отмеченными в уровнях ТТГ. Кроме того, это просто не прямая оценка препарата, вводимого левотироксином, в отличие от базовых концентраций Т4.

Поскольку левотироксин является эндогенным соединением, важно принимать во внимание исходные уровни при проведении оценок биоэквивалентности, чтобы избежать смещения сравнений, которое может привести к невозможности различения истинных различий между препаратами. ¹⁸³ Текущие руководства FDA по биоэквивалентности требуют введения сверхтерапевтических доз левотироксина (600 мкг) и корректировки PK-параметров левотироксина для индивидуальных исходных значений. Это сводит к минимуму влияние эндогенных концентраций на оценки биоэквивалентности ^182,184 за счет обеспечения высокого отношения сигнала (концентрации, относящиеся к экзогенному левотироксину) к шуму (эндогенные уровни).

В дополнение к некоторым рекомендациям, описанным выше, FDA также предусматривает, что продукт с левотироксином должен иметь спецификацию активности 95–105% в течение всего срока годности вместо ранее принятых пределов активности в 90–110%. ¹⁸⁵ Это было установлено для обеспечения большей согласованности левотироксина, вводимого пациентам, и для уменьшения возможных больших колебаний концентраций лекарственного средства.

Таким образом, рекомендации, содержащиеся в действующих нормативных документах, в отношении дизайна исследования и базовой корректировки параметров PK, гарантируют, что будет принят консервативный подход к оценке биоэквивалентности препаратов левотироксина.

Резюме
Хотя левотироксин долгое время был основным средством лечения гипотиреоза, его оптимальное использование часто остается труднодостижимым.Уровни гормонов щитовидной железы не только регулируются чувствительными и сложными механизмами обратной связи, но они также подвержены влиянию болезни, приема пищи и использования сопутствующих лекарств. Хотя эти конкурирующие факторы могут представлять проблему для клиницистов, тщательное понимание этих элементов, а также других соображений ФК в конечном итоге будет полезным для пациента.

Дейодиназы и их сложная роль в гомеостазе гормонов щитовидной железы

Рецепторы гормонов щитовидной железы в развитии и функции мозга

Левотироксин: лекарство от недостаточной активности щитовидной железы (гипотиреоз)

Принимайте левотироксин один раз в день утром, в идеале, по крайней мере, за 30 минут до завтрака или напитка, содержащего кофеин, например чая или кофе.

Еда и напитки с кофеином могут помешать вашему организму правильно усвоить левотироксин, поэтому он также не действует.

Если вы перестанете принимать левотироксин, симптомы могут вернуться.

Дозировка

Вам может потребоваться принять несколько разных таблеток, чтобы составить дозу.

Левотироксин выпускается в таблетках по 25, 50 и 100 мкг. Слово микрограмм иногда пишется греческим символом μ, за которым следует буква g (мкг). Микрограмм в 1000 раз меньше миллиграмма (мг).

Ваш врач скажет вам, сколько таблеток принимать каждый день.

Доза левотироксина варьируется от человека к человеку.

Хотя начальные дозы обычно одинаковы, доза левотироксина, которую вы в конечном итоге принимаете, или скорость увеличения дозы зависит от ваших симптомов, уровня гормонов, возраста и наличия других проблем со здоровьем.

Взрослые обычно начинают с дозы от 50 до 100 микрограмм, принимаемых один раз в день. Его можно постепенно увеличивать в течение нескольких недель до 100-200 мкг, принимаемых один раз в день.

Некоторые люди, например люди старше 50 лет или люди с сердечными заболеваниями, могут начать с более низкой дозы. Если вы принимаете левотироксин в жидком виде, в 5 мл содержится 25, 50 или 100 микрограммов.

Как принимать

Таблетки проглатывают целиком, запивая водой.

Левотироксин выпускается в виде жидкости для детей и людей, которым трудно глотать таблетки.

Если вы или ваш ребенок принимаете левотироксин в жидком виде, фармацевт, как правило, компенсирует вам это лекарство.К нему прилагается пластиковый шприц или ложка, чтобы помочь вам отмерить нужную дозу. Если у вас нет шприца или мерной ложки, попросите его у фармацевта. Не используйте кухонную чайную ложку, так как она не даст нужного количества.

Что делать, если я забуду его взять?

Если вы забыли принять дозу, примите ее, как только вспомните, если только не пришло время для следующей дозы. В этом случае просто пропустите пропущенную дозу. Не принимайте 2 дозы вместе, чтобы восполнить пропущенную дозу.

Если вы часто забываете дозы, может помочь установка будильника, чтобы напомнить вам.Вы также можете попросить своего фармацевта посоветоваться о других способах помочь вам не забыть принимать лекарство.

Что делать, если я возьму слишком много?

Случайный прием дополнительной дозы левотироксина вряд ли нанесет вам вред.

Поговорите со своим врачом, если:

• вы случайно приняли более 1 дополнительной дозы
• у вас появились побочные эффекты, такие как учащенное сердцебиение или боль в груди — это может произойти не сразу, это может произойти за несколько дней до их появления. на

Анализы крови

Ваш врач будет проводить регулярные анализы крови, чтобы проверять уровень гормонов щитовидной железы в вашем организме до и после начала приема левотироксина.

Это позволит вашему врачу скорректировать дозу в соответствии с вашими требованиями.

В начале лечения вы можете часто сдавать анализы крови. Как только уровень гормонов стабилизируется, вам обычно нужно сдавать кровь через 4-6 месяцев, а затем раз в год.

Вам могут понадобиться анализы крови чаще, если вы:

• беременны
• начинаете или прекращаете прием лекарства, которое может влиять на левотироксин
• есть какие-либо симптомы, которые могут означать, что ваша доза не совсем правильная

ОТК Бустеры щитовидной железы «Может навредить

»

Пациенты, которые принимают безрецептурные добавки, которые обещают улучшить функцию щитовидной железы, могут получить больше, чем они ожидали, предупреждают эндокринологи.

Добавки могут содержать немаркированные ингредиенты, в том числе активные гормоны щитовидной железы Т3 и Т4, которые могут вызывать гипертиреоз у пациентов, увеличивая риск побочных эффектов, таких как учащенное сердцебиение, потоотделение и беспокойство, по словам Стефани Ли, доктора медицинских наук, директора. центра здоровья щитовидной железы в Бостонском медицинском центре.

«Предполагается, что безрецептурные добавки для щитовидной железы не содержат каких-либо гормонов щитовидной железы», — сказал Ли MedPage Today . «Но в этих добавках нет правды на этикетке.«

«Ничего не подозревающие люди или люди, которые уже принимают препараты для лечения щитовидной железы … могут серьезно и серьезно пострадать от гипертиреоза», — сказал Ли.

Ли сказал, что добавки для щитовидной железы приобрели популярность, потому что симптомы гипотиреоза — особенно усталость и увеличение веса — так часто встречаются при нормальном старении. Женщин, ищущих быстрое решение этих проблем, могут привлечь добавки, которые обещают улучшить функцию щитовидной железы.

Проблема, по словам Ли, в том, что только от 6% до 8% женщин действительно страдают гипотиреозом и нуждаются в заместительной гормональной терапии.Когда утверждается, что добавки содержат только травы, женщины могут подумать, что это не принесет большого вреда.

Но когда эти добавки действительно содержат гормон щитовидной железы, не указав об этом на этикетке, и женщины без истинного дефицита щитовидной железы принимают их, тогда могут возникнуть проблемы, сказал Ли. И это не редкость, когда эти добавки неправильно маркируются.

Добавки для коровьей щитовидной железы

Грейс Канг, доктор медицины, руководитель отдела эндокринологии Регионального медицинского центра Ландштуля в Германии, и ее коллеги решили изучить 10 популярных добавок для щитовидной железы после того, как один из их соавторов увидел пациента, у которого развился тиреотоксикоз после приема безрецептурных добавок для щитовидной железы.

В исследовании Thyroid они проанализировали биохимический состав этих добавок с помощью жидкостной хроматографии для измерения уровней двух основных гормонов щитовидной железы — тироксина (T4) и трийодтиронина (T3).

Они обнаружили, что девять из 10 добавок имели определяемые уровни гормонов щитовидной железы и при приеме в рекомендуемых суточных дозах могли дать пациентам гораздо больший толчок, чем врачи рекомендовали бы даже пациентам с дефицитом.

Девять добавок содержали Т3 в диапазоне от 1.От 3 мкг до 25,4 мкг на таблетку. Если пациенты принимали эти добавки в соответствии с рекомендациями на этикетке, они могли бы получать до 32 мкг в день.

Было обнаружено, что пять добавок содержат Т4, который по сути является левотироксином (синтроидом), основным лекарством, используемым врачами для лечения гипотиреоза. Дозы варьировались от менее 0,5 мкг до примерно 23 мкг, что эквивалентно самой низкой начальной дозе препарата.

При приеме в соответствии с инструкциями на этикетке пациенты могут принимать около 92 мкг Т4 в день, обнаружили Канг и его коллеги.

Даже когда пациенты имеют клинически диагностированный гипотиреоз, введение точной необходимой дозы гормона щитовидной железы имеет решающее значение, поскольку препараты для лечения щитовидной железы классифицируются FDA как имеющие узкий терапевтический индекс.

«Это означает, что количество лекарств настолько важно, что нужно принимать правильное количество лекарств, что от врачей требуется контролировать и измерять уровни гормонов», — сказал Ли.

Когда пациенты с нормальным уровнем щитовидной железы получают такое количество гормонов — те, которые содержатся в добавках, обычно получаемых от коров, — у них может развиться гипертиреоз.Ли сказал, что пациенты будут чувствовать себя так, как будто они выпили слишком много кофе, с учащенным пульсом и дрожью, а также немного нервным.

И не только избыток гормона щитовидной железы создает проблему для добавок щитовидной железы, — сказал Ли. Некоторые из них содержат высокие дозы йода, основного элемента, используемого щитовидной железой для синтеза своих гормонов.

Часто эти добавки сделаны из морских водорослей, сказала она, и могут содержать до 800 мкг йода на каплю, тогда как стандартная рекомендуемая суточная доза составляет всего 150 мкг.

Они также могут быть загрязнены тяжелыми металлами, особенно мышьяком, сказал Ли. Морские водоросли подвергаются воздействию этих соединений в морской воде, и когда она высыхает, мышьяк и другие загрязнители могут концентрироваться.

«Принимать эти добавки опасно, — сказал Ли. «Вы просто не знаете, что там внутри».

Дополнение к правилам

Индустрия пищевых добавок стоимостью 24 миллиарда долларов практически не регулируется. Он регулируется Законом о пищевых добавках и образовании (DSHEA) 1994 года, который освобождает эти таблетки от проверок качества FDA перед поступлением на рынок.

Но эксперты говорят, что врачи могут восполнить эту слабость.

«Мое исследование подчеркивает, что медработники по-прежнему бдительны в отношении использования добавок пациентами и информируют пациентов о потенциальных побочных эффектах, связанных с диетическими и травяными добавками, продаваемыми для улучшения функции щитовидной железы», — сказал Канг в электронном письме на адрес MedPage Today .

Ли указал, что клиницисты должны быть особенно бдительными с пациентами, уровень щитовидной железы которых особенно сложно контролировать.

«Вы должны не только убедиться, что они принимают лекарства правильно — натощак, в 30 минутах от еды или кофе и в 2 часах от железа, — [но] вам действительно нужно спросить об использовании добавок, «Сказал Ли. «Достаточно ясно, что гормоны щитовидной железы в добавках могут вызвать отклонения от нормы, даже если они принимают только одну таблетку в день».

Активация гена Sox3 гормоном щитовидной железы в развивающейся взрослой кишечной стволовой клетке во время метаморфоза Xenopus | Эндокринология

Созревание кишечника до взрослой формы включает образование взрослых стволовых клеток в процессе, зависящем от гормона щитовидной железы (T ₃ ) у позвоночных.У млекопитающих это происходит во время постэмбрионального развития, периода около рождения, когда уровень T ₃ достигает пика. Из-за сложности манипулирования эмбрионами, заключенными в матку на поздних стадиях, очень мало известно о развитии стволовых клеток кишечника взрослых. Интересно, что ремоделирование кишечника во время T ₃ -зависимого метаморфоза амфибий имитирует созревание кишечника млекопитающих. Наши более ранние исследования микроматрицы на Xenopus laevis показали, что фактор транскрипции SRY (пол-определяющая область Y) -box 3 (Sox3), хорошо известный своим участием в нервном развитии, активируется в кишечном эпителии во время метаморфоза.Здесь мы показываем, что Sox3 высоко и специфически экспрессируется в развивающихся взрослых кишечных клетках-предшественниках / стволовых клетках. Мы также показали, что его индукция с помощью T ₃ не зависит от синтеза нового белка, предполагая, что Sox3 непосредственно активируется лигандированным рецептором T ₃ . Таким образом, T ₃ активирует Sox3 как одно из самых ранних изменений в эпителии, а Sox3, в свою очередь, может способствовать дедифференцировке эпителиальных клеток личинки во взрослые стволовые клетки.

Гормон щитовидной железы (T ₃ ) регулирует гомеостаз и развитие различных органов у позвоночных.Возможно, наиболее критическим периодом, который требует T ₃ во время развития млекопитающих, является так называемое постэмбриональное развитие, которое приходится на период рождения, когда уровень T ₃ достигает пика. Многие органы созревают во взрослую форму во время этого процесса развития. Одним из таких органов является кишечник, созревание которого, по-видимому, связано с образованием взрослых эпителиальных стволовых клеток (1–4).

Кишечник широко используется в качестве модельного органа для изучения функции взрослых стволовых клеток (ASC) из-за непрерывного самообновления эпителия (Ep) на протяжении всей взрослой жизни позвоночных (1, 2, 5–9).У млекопитающих самообновление эпителия достигается за счет пролиферации стволовых клеток, находящихся у основания каждой кишечной крипты, с последующей их дифференцировкой по мере их движения вдоль оси крипта-ворсинка. По прошествии определенного периода времени дифференцированные эпителиальные клетки удаляются посредством апоптоза на кончике ворсинки. Обширные исследования привели к идентификации ряда сигнальных путей, важных для развития кишечника и обновления взрослых клеток во время гомеостаза кишечника и развития неоплазии (7, 10).С другой стороны, мало что известно о том, как ASCs формируются во время развития, в основном из-за сложности манипуляции с эмбрионами млекопитающих, заключенными в матку на поздних стадиях.

Метаморфоз амфибий напоминает постэмбриональное развитие у млекопитающих, включая созревание кишечника и зависимость от T ₃ (11–14). В отличие от постэмбрионального развития у млекопитающих, этим процессом можно легко управлять у интактных животных in vivo или даже в органах или первичных культурах клеток, контролируя доступность T ₃ (11, 12, 15, 16).Это сделало метаморфоз амфибий отличной моделью для изучения развития органов взрослых у позвоночных.

Во время метаморфоза кишечник трансформируется во взрослую форму, аналогичную таковой у взрослых млекопитающих. Более того, как метаморфоз кишечника, так и формирование кишечника взрослых млекопитающих зависят от T ₃ и включают сходные процессы (1–4, 17–21). Таким образом, мы изучали метаморфоз кишечника у Xenopus laevis , чтобы понять формирование ASC во время развития позвоночных.Во время метаморфоза простая трубчатая кишка личинок, состоящая преимущественно из одного слоя первичного Ep, трансформируется в сложную взрослую структуру с многократно свернутой Ep (22). В Ep личиночные эпителиальные клетки подвергаются дегенерации посредством запрограммированной гибели клеток или апоптоза, а взрослые кишечные стволовые клетки образуются de novo в процессе, зависимом от T ₃ (1, 13, 22-25).

T ₃ , как известно, влияет на метаморфоз, регулируя транскрипцию генов через рецепторы (TR) T ₃ (26–30).Для определения молекулярной основы, лежащей в основе образования стволовых клеток, мы ранее провели анализ микроматрицы изолированного кишечного Ep и остальной части кишечника, или не-Ep, на разных стадиях метаморфоза X. laevis . Это привело к идентификации многих генов, которые регулируются T ₃ в Ep, не-Ep или обоих (31). Наша более ранняя работа показала, что действие T ₃ только в Ep было достаточно, чтобы вызвать дедифференцировку некоторых личиночных эпителиальных клеток, чтобы стать предшественниками ASC, хотя образование стволовых клеток также требует действия T ₃ в не- Эп (23, 25, 32).Таким образом, один или несколько генов, регулируемых T ₃ в Ep, играют критическую роль на ранних стадиях формирования ASC. Среди генов, которые, как было обнаружено, высоко экспрессируются в Ep на пике метаморфоза, когда большинство клеток в Ep пролиферировали ASC (14, 22), находится гомолог X. laevis гена Sox3 млекопитающих. Ген Sox3 млекопитающих принадлежит к большому семейству факторов транскрипции, которые были впервые идентифицированы на основе гомологии с HMG box в гене фактора, определяющего семенники млекопитающих, SRY (пол-определяющая область Y) (33–35). Sox3 принадлежит к подсемейству SoxB1, которое также включает Sox1 , Sox2 и Sox3 (35), все из которых участвуют в нейрогенезе позвоночных во время развития (35–49). Мы показываем здесь, что Sox3 (SRY [пол-определяющая область Y] -box 3) непосредственно активируется T ₃ в Ep, но не в не-Ep, и что его экспрессия коррелирует с развитием и / или пролиферацией ASC в метаморфизирует кишечник, подтверждая, что Sox3 играет роль на ранних стадиях дедифференцировки эпителиальных клеток личинок в сторону взрослых кишечных стволовых клеток.

Материалы и методы

Опытные животные

Головастики X. laevis были приобретены в НАСКО или произведены в лаборатории, и поставлены в соответствии с п. 50. Все животные содержались и использовались в соответствии с одобрением Комитета по использованию и уходу за животными Юнис Кеннеди Шрайвер Национальных институтов здоровья детей и развития человека, Национальных институтов здравоохранения.

Преметаморфический X.laevis головастиков на стадии 54 обрабатывали 100 нМ T ₃ и / или ингибиторами синтеза белка циклогексимидом (20 мкг / мл) и анизомицином (25 мкг / мл), как описано (51), или 5 нМ T ₃ от 0 до 7 дней. РНК выделяли из тканей / органов для анализа экспрессии генов.

Выделение РНК

Выделение тотальной РНК от целых животных проводили, как описано ранее (52, 53). Кишечник был рассечен у головастиков X. laevis на стадии 54-66 или у головастиков на стадии 54 после указанного лечения и использован для выделения РНК, как описано (54).Специфическая для кишечной ткани РНК была выделена из головастиков 56, 61 и 66 стадий, как сообщалось (31). Выделение тотальной РНК осуществляли с помощью реагента TRIzol (Invitrogen) и очищали от ДНК с помощью обработки дезоксирибонуклеазой I (Ambion), не содержащей рибонуклеаз.

Количественная ОТ-ПЦР

Один микрограмм общей РНК использовали для синтеза кДНК с помощью набора для обратной транскрипции кДНК высокой емкости (Applied Biosystems Inc.) в соответствии с инструкциями производителя. Экспрессию Sox3 или экспрессию гена внутреннего контроля в каждом образце определяли количественным анализом ПЦР с красителем SYBR-Green (Applied Biosystems Inc).Праймерами были 5′-GCAATAAAGCCAGTCAGGACCG-3 ‘(прямой) и 5′-TCTCTTCTCAGCCTCCGACATAAC-3’ (обратный) для Sox1 , 5′-CTCCAACTCTGCGTCCAACAAC-3 ‘(прямой) и 5′-TCTCCTGAGCCATCT-3′ (прямой) и 5’-TCTCCTGAGCCATCT-3 ‘(обратный) для Sox2 и 5′-CGATGAACGCGTTTATGGTTT-3 ‘(вперед) и 5′-TACTTGTAATCCGGGTAGTC-3’ (назад) для Sox3 . Набор праймеров, специфичных для рибосомного белка rpl8, (55) или EF1A (31, 51), использовался в качестве контроля для ввода РНК для каждого образца, а уровень экспрессии Sox3 в каждом образце был нормализован к уровню экспрессии rpl8 или EF1A .Для каждого образца объединяли не менее 3 животных. Количественная ОТ-ПЦР (qRT-PCR) была проведена в трех повторностях, и представлены среднее значение и SE. Статистический анализ проводился посредством дисперсионного анализа с использованием многокомпонентного теста Тьюки. Каждый эксперимент повторяли не менее двух раз с аналогичными результатами.

Гибридизация in situ

Фрагмент длиной 963 п.н., включающий 5′-нетранслируемую область (UTR) (86 п.н.) и кодирующую область (877 п.н.) кДНК Sox3 , амплифицировали с помощью ПЦР с использованием праймеров 5′-GGGAGTTACAGGGAAGTTTTGTGC-3 ‘(вперед) и 5’-CACTCTGGTAGTGTTGGTGTACACTA-3 ‘(обратный) и фрагмент длиной 919 п.н., охватывающий кодирующую область (338 п.н.) и 3′-UTR (581 п.н.) кДНК Sox3, амплифицировали с помощью ПЦР с использованием следующих праймеров: 5’- GCCCCATGATGTCCTCTGCGCAGAC-3 ‘(прямой) и 5′-TTACATTCCTCATAGAAAAATTTATTA-3′ (обратный).Оба продукта ПЦР субклонировали в клонирующий вектор pCR-Blunt II-TOPO (Invitrogen) и секвенировали. Полученную плазмиду, содержащую 5’-UTR и кодирующую область, линеаризовали с помощью Bam HI для синтеза антисмыслового зонда с РНК-полимеразой Т7, а плазмиду, содержащую кодирующую область и 3′-UTR, линеаризовали с помощью Not I для синтеза антисмысловой зонд с РНК-полимеразой SP6, соответственно, с использованием набора для мечения РНК дигоксигенина (Roche Applied Science). Это произвело 2 зонда in situ, которые вместе покрывали почти всю длину мРНК Sox3 .Оба зонда использовали вместе для усиления сигнала гибридизации in situ. Зонд на месте для LGR5 был изготовлен в основном, как описано ранее (54). Фрагменты кишечника выделяли из передней части тонкой кишки после соединения желчных протоков от головастиков на указанных стадиях и фиксировали в 1 × MEMFA (100 мМ MOPS [pH 7,4], 2 мМ EGTA, 1 мМ MgSO ₄ , 3,7% [об. / об.] формальдегид) с последующим криосекционированием. Срезы тканей размером 10 мкм подвергали гибридизации in situ с использованием смеси обоих антисмысловых зондов, как описано ранее (54).Фотографии были сделаны с помощью цифровой цветной камеры CCD (Retiga Exi; QImaging), присоединенной к оптическому микроскопу (BX60; Olympus).

Результаты

Xenopus Sox3 высоко экспрессируется в кишечном Ep в кульминационный момент метаморфоза

Подсемейство SoxB1 включает гены Sox1 , Sox2 и Sox3 . Гены SoxB1 лягушки были идентифицированы с помощью поиска BLAST (http: //blast.ncbi.nlm.nih.gov / Blast.cgi) с использованием консервативных последовательностей белка SoxB1 млекопитающих. Анализ последовательности показал, что как X. laevis , так и родственные виды Xenopus tropicalis имеют все 3 гена SoxB1, а в X. laevis есть 2 гена Sox3 из-за дупликации большей части генома у этого псевдотетраплоидного вида. (Фигура 1).

Филогенетический анализ

Xenopus SoxB1 генов

Рисунок 1

Подсемейство SoxB1 генов Sox, Sox1 , Sox2 и Sox3 из X.laevis (X1), X. tropicalis (Xt), Rana rogusa (Rr) и человека (h) анализировали с использованием MegAlign (DNASTAR). Обратите внимание, что в псевдотетраплоиде X. laevis имеется 2 гена Sox3 из-за дупликации генов.

Рисунок 1

Филогенетический анализ генов Xenopus SoxB1

Подсемейство SoxB1 генов Sox, Sox1 , Sox2 и Sox3 из X. laevis (X.l), X. laevis (X.l), tropicalis (Xt), Rana rogusa (Rr) и человека (h) анализировали с использованием MegAlign (DNASTAR). Обратите внимание, что в псевдотетраплоиде X. laevis имеется 2 гена Sox3 из-за дупликации генов.

Чтобы исследовать участие генов SoxB1 во время метаморфоза, мы сначала проанализировали экспрессию генов SoxB1 у целых животных от эмбриональной стадии 30 до конца метаморфоза (стадия 66). Как показано на рис. 2, Sox1 и Sox2 имеют очень сходные профили экспрессии с относительно высокими уровнями экспрессии во время эмбриогенеза (30–35) и у питающихся головастиков (стадия 45).Их экспрессия была на гораздо более низком, но стабильном уровне во время метаморфоза (стадии 54–66). С другой стороны, Sox3 экспрессировался на низких уровнях во время эмбриогенеза, и его экспрессия увеличивалась до высоких уровней на стадии питания (стадия 45) (Рисунок 2). Интересно, что его экспрессия постепенно подавлялась во время метаморфоза (Figure 2), указывая тем самым, что экспрессия гена Sox3 больше не нужна на поздней стадии метаморфоза.

Отчетливые паттерны экспрессии генов SoxB1 во время

X.laevis разработка

Рисунок 2

Суммарную РНК экстрагировали из целых животных на указанных стадиях и подвергали анализу qRT-PCR экспрессии гена SoxB1. Экспрессия генов SoxB1 была нормализована к экспрессии EF1A . Среднее значение трех повторов представлено с SE. Обратите внимание, что только Sox3 регулировалось во время метаморфоза.

Рисунок 2

Отличительные паттерны экспрессии генов SoxB1 во время X.laevis development

Суммарную РНК экстрагировали из целых животных на указанных стадиях и подвергали анализу qRT-PCR экспрессии гена SoxB1. Экспрессия генов SoxB1 была нормализована к экспрессии EF1A . Среднее значение трех повторов представлено с SE. Обратите внимание, что только Sox3 регулировалось во время метаморфоза.

Наше более раннее исследование на микроматрицах идентифицировало Sox3, но не Sox1 или Sox2, как ген, активируемый во время метаморфоза кишечника (31).Это и вышеупомянутые наблюдения на целых животных побудили нас исследовать возможное участие Sox3 во время кишечного метаморфоза. Используя пару праймеров, распознающих Sox3A и -B в X. laevis для анализа RT-PCR, мы не обнаружили детектируемой мРНК Sox3 на преметаморфических стадиях (стадии 54-56) или в конце метаморфоза (стадия 66) ( Рисунок 3А). Экспрессия Sox3 активируется на стадии 58, раннем кульминационном моменте метаморфизма, когда уровень T ₃ в плазме был около половины максимума во время развития (56).Экспрессия достигает пикового уровня на стадии 62, когда большинство эпителиальных клеток являются пролиферирующими ASC, а несколько личиночных эпителиальных клеток подвергаются апоптозу (14, 22). Таким образом, уровни мРНК Sox3 временно коррелируют с развитием и / или пролиферацией взрослых эпителиальных стволовых клеток.

Тканевая регуляция развития

Sox3 в кишечнике во время метаморфоза X. laevis .

Рисунок 3

A, Sox3 сильно экспрессируется только во время метаморфоза.Общую кишечную РНК на разных этапах анализировали с помощью qRT-PCR. Обратите внимание, что небольшая экспрессия Sox3 была обнаружена либо до (стадии 54-56), либо в конце (стадия 66) метаморфоза. B, Sox3 экспрессируется только в кишечном Ep. Тотальную РНК выделяли из Ep и не-Ep кишечника на разных стадиях развития, 56 (преметаморфоз), 61 (климакс) и 66 (конец метаморфоза), и анализировали с помощью qRT-PCR. Обратите внимание, что Sox3 был высоко экспрессирован только в Ep в кульминационный момент метаморфоза, когда стволовые клетки формировались или пролиферировали.Уровень экспрессии был нормализован к контрольному гену и показан в произвольных единицах, а среднее значение трех повторов представлено с SE.

Рисунок 3

Тканевая регуляция развития Sox3 в кишечнике во время метаморфоза X. laevis .

A, Sox3 высоко экспрессируется только при метаморфозе. Общую кишечную РНК на разных этапах анализировали с помощью qRT-PCR. Обратите внимание, что небольшая экспрессия Sox3 была обнаружена либо до (стадии 54-56), либо в конце (стадия 66) метаморфоза.B, Sox3 экспрессируется только в кишечном Ep. Тотальную РНК выделяли из Ep и не-Ep кишечника на разных стадиях развития, 56 (преметаморфоз), 61 (климакс) и 66 (конец метаморфоза), и анализировали с помощью qRT-PCR. Обратите внимание, что Sox3 был высоко экспрессирован только в Ep в кульминационный момент метаморфоза, когда стволовые клетки формировались или пролиферировали. Уровень экспрессии был нормализован к контрольному гену и показан в произвольных единицах, а среднее значение трех повторов представлено с SE.

Затем мы проанализировали экспрессию Sox3 в Ep и не-Ep, выделенных из кишечника на преметаморфической стадии 56, климаксе (стадия 61) и конце метаморфоза (стадия 66). В соответствии с результатами микроматрицы (31), Sox3 экспрессируется почти исключительно в Ep в кульминационный момент метаморфоза (Figure 3B). Небольшая мРНК наблюдалась даже в Ep до или в конце метаморфоза, указывая на то, что Sox3 уникально экспрессируется во время трансформации кишечного Ep во время метаморфоза.

Sox3 индуцируется обработкой T

₃ преметаморфных головастиков

T ₃ является возбудителем метаморфоза и функционирует, регулируя транскрипцию генов через TR (26–29). Профиль экспрессии Sox3 во время развития предполагает, что Sox3 регулируется T ₃ . Чтобы исследовать эту возможность, мы лечили преметаморфных головастиков, когда эндогенного Т ₃ было мало, физиологическими уровнями Т ₃ (5 нМ) в течение 0-7 дней.Анализ qRT-PCR показал, что уровень мРНК Sox3 повышался в течение 1 дня после обработки T ₃ и достиг пика через 3 дня, а затем снижался до низкого уровня через 7 дней (Рисунок 4A), имитируя профиль развития (Рисунок 3A). . Таким образом, регуляция Sox3 во время как естественного, так и индуцированного T ₃ метаморфоза коррелирует с развитием и / или пролиферацией кишечных стволовых клеток.

Sox3 — целевой ген T ₃

Рисунок 4

A, Sox3 сильно индуцируется обработкой T ₃ преметаморфных головастиков. X. laevis головастиков на преметаморфной стадии 54 обрабатывали Т ₃ в течение 0-7 дней, и общую кишечную РНК выделяли и подвергали анализу qRT-PCR, как показано на рисунке 3. Обратите внимание, что экспрессия Sox3 была сильно активирована. уже через 1 день после лечения и достиг пика примерно через 3 дня. B, T ₃ индуцирует экспрессию Sox3 независимо от синтеза нового белка. X. laevis головастиков на преметаморфной стадии 54 обрабатывали Т ₃ в присутствии или в отсутствие ингибиторов синтеза белка (циклогексимида и анизомицина [CHX]).Тотальную РНК выделяли из кишечника и подвергали анализу qRT-PCR, как показано на фиг. 3. Обратите внимание, что T ₃ индуцировал экспрессию Sox3 даже в присутствии ингибиторов синтеза белка. Среднее значение трех повторов представлено с SE. Существенная разница между различными видами лечения была проанализирована с помощью дисперсионного анализа с многокомпонентным тестом Тьюки. *, P <.05.

Рисунок 4

Sox3 является целевым геном T ₃

A, Sox3 сильно индуцируется обработкой T ₃ преметаморфных головастиков. X. laevis головастиков на преметаморфной стадии 54 обрабатывали Т ₃ в течение 0-7 дней, и общую кишечную РНК выделяли и подвергали анализу qRT-PCR, как показано на рисунке 3. Обратите внимание, что экспрессия Sox3 была сильно активирована. уже через 1 день после лечения и достиг пика примерно через 3 дня. B, T ₃ индуцирует экспрессию Sox3 независимо от синтеза нового белка. X. laevis головастиков на преметаморфной стадии 54 обрабатывали Т ₃ в присутствии или в отсутствие ингибиторов синтеза белка (циклогексимида и анизомицина [CHX]).Тотальную РНК выделяли из кишечника и подвергали анализу qRT-PCR, как показано на фиг. 3. Обратите внимание, что T ₃ индуцировал экспрессию Sox3 даже в присутствии ингибиторов синтеза белка. Среднее значение трех повторов представлено с SE. Существенная разница между различными видами лечения была проанализирована с помощью дисперсионного анализа с многокомпонентным тестом Тьюки. *, P <.05.

T

₃ активирует ген Sox3 в отсутствие синтеза нового белка

Сильная индукция экспрессии Sox3 с помощью T ₃ после 1 дня лечения у преметаморфных головастиков повысила вероятность того, что Sox3 является непосредственно ранним геном-мишенью T ₃ .Чтобы исследовать это, мы обрабатывали преметаморфных головастиков T ₃ в присутствии или в отсутствие ингибиторов синтеза белка, чтобы заблокировать синтез нового белка (51, 57). Тотальную кишечную РНК выделяли и анализировали на экспрессию Sox3. Как показано на фиг. 4B, экспрессия Sox3 повышалась с помощью T ₃ как в присутствии, так и в отсутствие ингибиторов синтеза белка, хотя ингибиторы синтеза белка также стабилизировали мРНК Sox3, что приводило к повышенному уровню. (Обратите внимание, что величина индукции экспрессии Sox3 Т ₃ была меньше в присутствии ингибиторов синтеза белка по сравнению с таковой в отсутствие ингибиторов синтеза белка.Это, вероятно, предполагает, что для поддержания уровня одного или нескольких белков, важных для экспрессии Sox3, необходим непрерывный синтез белка и / или что один или несколько белков, индуцированных T ₃ , могут способствовать дальнейшему увеличению экспрессии Sox3.) Таким образом, повышающая регуляция Sox3. по T ₃ является одним из самых ранних событий в эпителиальной трансформации, индуцированной T ₃ .

Sox3 экспрессируется в развивающихся / пролиферирующих ASC

Исключительная экспрессия Sox3 в Ep на пике кишечного метаморфоза утверждает, что Sox3 экспрессируется в пролиферирующих взрослых клетках-предшественниках / стволовых клетках.Для определения клеток, экспрессирующих Sox3 в кишечнике, была проведена гибридизация in situ. В соответствии с анализами RT-PCR, мы обнаружили слабый сигнал в кишечнике у головастиков преметаморфического (стадия 54) или постметаморфного (стадия 66) (рис. 5А). С другой стороны, сильные сигналы наблюдались исключительно в Ep на кульминации (стадия 61) метаморфоза (Рисунок 5A). Мы и др. Ранее показали, что на пике метаморфоза Ep состоит по существу из всех взрослых клеток-предшественников / стволовых клеток с небольшим количеством оставшихся личиночных эпителиальных клеток, подвергающихся апоптозу (22, 58-60).Действительно, анализируя экспрессию Sox3 и хорошо известного маркера кишечных стволовых клеток LGR5 на серийных срезах кишечника стадии 62, мы наблюдали, что клетки, экспрессирующие Sox3, в значительной степени перекрываются с теми клетками, которые экспрессируют LGR5 (Рисунок 5B). Таким образом, результаты тканеспецифической ОТ-ПЦР и гибридизации in situ подтверждают специфическую экспрессию Sox3 во взрослых клетках-предшественниках / стволовых клетках.

Sox3 экспрессируется в пролиферирующих эпителиальных клетках взрослых в кульминационный момент ремоделирования кишечника

Рисунок 5

A, Отделы кишечника X.laevis на преметаморфической стадии (стадия 54), кульминации (стадия 61) или конце (стадия 66) метаморфоза анализировали in situ гибридизацией с меченными дигоксигенином РНК-зондами Sox3 и визуализировали с помощью AP-связанного антидигоксигенина. антитела и окрашивание BCIP / NBT. В. Последовательные срезы кишечника головастиков X. laevis на климаксе (стадия 62) анализировали in situ гибридизацией с меченными дигоксигенином РНК Sox3 или зондами LGR5, соответственно, и визуализировали с помощью АР-связанных антител к дигоксигенину и Окрашивание BCIP / NBT.Обратите внимание, что клетки, экспрессирующие Sox3, в значительной степени перекрываются с клетками, экспрессирующими LGR5. Стрелки указывают кластеры клеток, экспрессирующие как Sox3 , так и LGR5 . Сокращения: Ct — соединительная ткань; Лу, люмен; М — мышца; Тай, тифлозол. Шкала 100 мкм.

Рисунок 5

Sox3 экспрессируется в пролиферирующих эпителиальных клетках взрослых в кульминационный момент ремоделирования кишечника

A, Отделы кишечника головастиков X. laevis на преметаморфической стадии (стадия 54), кульминации (стадия 61). ) или конец (стадия 66) метаморфоза анализировали с помощью гибридизации in situ с меченными дигоксигенином РНК-зондами Sox3 и визуализировали с помощью АР-связанного антидигоксигенинового антитела и окрашивания BCIP / NBT.В. Последовательные срезы кишечника головастиков X. laevis на климаксе (стадия 62) анализировали in situ гибридизацией с меченными дигоксигенином РНК Sox3 или зондами LGR5, соответственно, и визуализировали с помощью АР-связанных антител к дигоксигенину и Окрашивание BCIP / NBT. Обратите внимание, что клетки, экспрессирующие Sox3, в значительной степени перекрываются с клетками, экспрессирующими LGR5. Стрелки указывают кластеры клеток, экспрессирующие как Sox3 , так и LGR5 . Сокращения: Ct — соединительная ткань; Лу, люмен; М — мышца; Тай, тифлозол.Шкала 100 мкм.

Обсуждение

Все больше данных показывает, что T ₃ может влиять на развитие и функцию стволовых клеток, особенно во время постэмбрионального развития, когда уровни T ₃ достигают пика у позвоночных (9, 11, 13, 17–20, 61–64). Учитывая важность взрослых органоспецифических стволовых клеток в гомеостазе органов, понимание образования таких стволовых клеток имеет решающее значение для потенциального использования стволовых клеток для восстановления и регенерации тканей.Формирование кишечника взрослой особи во время метаморфоза лягушки имитирует созревание кишечника мышей около рождения (2–4, 11, 13, 62, 63) и, таким образом, служит отличной моделью для изучения молекулярных основ образования стволовых клеток. Здесь мы предоставили доказательства, чтобы предположить, что фактор транскрипции Sox3, ранее известный как вовлеченный в развитие нервной системы, индуцируется T ₃ в Ep, чтобы облегчить дедифференцировку личиночных эпителиальных клеток в ASC.

В связи с их важностью для гомеостаза органов, восстановления и регенерации тканей взрослые органоспецифические стволовые клетки, особенно в кишечнике, в последние годы широко изучаются.Однако на сегодняшний день мало что известно о молекулярном механизме образования таких ASC у позвоночных. Используя ремоделирование кишечника во время метаморфоза X. laevis в качестве модели, мы ранее показали, что T ₃ индуцирует тканевую автономную дедифференцировку некоторых эпителиальных клеток личинки для экспрессии sonic hedgehog (25), гена, который, как известно, экспрессируется в развивающейся взрослой особе. эпителиальные стволовые клетки (65–68), хотя образование ASC, т. е. клеток, экспрессирующих 2 хорошо известных маркера взрослых кишечных стволовых клеток у млекопитающих, также требует индукции T ₃ в не-Ep (25).Таким образом, индуцированные T ₃ изменения как в Ep, так и в остальной части кишечника, не-Ep, необходимы для развития взрослых кишечных стволовых клеток во время метаморфоза амфибий (13, 25). Пытаясь идентифицировать такие изменения, вызванные T ₃ , мы ранее провели анализ микроматрицы экспрессии генов на изолированном Ep и не-Ep кишечника X. laevis с разных стадий метаморфизма (31). Это привело к открытию многих генов, высоко экспрессируемых в Ep на пике метаморфозы.Среди них — ген, кодирующий гомолог X. laevis гена Sox3 млекопитающих.

Проведенный здесь анализ показал, что Sox3 индуцировался T ₃ быстро и независимо от синтеза нового белка, предполагая, что T ₃ непосредственно активирует промотор Sox3. Биоинформатический поиск доступной последовательности промоторной области размером примерно 10 т.п.н. выявил предполагаемый элемент ответа на гормон щитовидной железы (TRE) примерно на 3,5 т.п.н. выше 5′-конца мРНК Xenopus Sox3B, которая способна связываться с TR. in vitro (данные не показаны).Однако нам не удалось обнаружить какое-либо связывание TR in vivo с областью TRE в кишечнике с помощью анализа иммунопреципитации хроматина (данные не показаны). Возможно, что связывание TR с промоторной областью Sox3 очень слабое, и поэтому его трудно обнаружить с помощью анализа иммунопреципитации хроматина. Это может согласовываться с тем фактом, что индукция гена Sox3 с помощью T ₃ была слабой через 1 день, но намного сильнее через 3 дня. Такая кинетика T ₃ -индукции предполагает, что начальная активация посредством TR может быть слабой, а последующая сильная активация требует синтеза других факторов транскрипции, индуцированных T ₃ , и происходит через механизм, не связанный с прямым связыванием TR с промоторной областью. .В качестве альтернативы, в отсутствие полной информации о последовательности генома, мы не можем исключить возможность того, что функциональный TRE находится выше или ниже сайта начала транскрипции. Очевидно, необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить точный механизм активации Sox3 с помощью T ₃ .

Sox3 принадлежит к подсемейству SoxB1 семейства генов Sox. Это подсемейство также включает Sox1 и Sox2, и все 3 гена SoxB1 законсервированы у позвоночных. Более ранние исследования показали, что все гены SoxB1 играют роль в индукции образования нервных клеток-предшественников во время раннего эмбрионального развития у позвоночных и необходимы для поддержания стволовых клеток в центральной нервной системе (36–49).В частности, Sox3 был связан с гипопитуитаризмом и умственной отсталостью, а исследование с условным нокаутом на мышах показало, что Sox3 необходим для формирования оси гипоталамус-гипофиз, тогда как животные с полным нокаутом Sox3 не могут развиваться из-за дефекта гаструляции (40). Таким образом, роль Sox3 в более позднем развитии и в большинстве органов / тканей еще предстоит исследовать. Наш анализ здесь указывает на то, что Sox3 может быть важным для формирования взрослых органоспецифических стволовых клеток на поздних эмбриональных стадиях, во время так называемого постэмбрионального периода, когда взрослые органы развиваются / созревают у позвоночных.

Интересно отметить, что исследования индуцированных плюрипотентных стволовых клеток ясно продемонстрировали критическую важность факторов транскрипции в определении идентичности стволовых клеток (69, 70). В частности, 1 из 4 факторов транскрипции, которые были первоначально обнаружены достаточными для репрограммирования фибробластов в плюрипотентные стволовые клетки, — это Sox2 (70), член подсемейства SoxB1. Т.о., члены семейства SoxB1, вероятно, участвуют в формировании ASC в различных органах / тканях во время развития позвоночных.Интересно, что в центральной нервной системе Sox2 и Sox3 (а также Sox1) необходимы для поддержания стволовых клеток (37). Их функциональное сходство, вероятно, связано с высококонсервативной природой ДНК-связывающего домена HMG среди 3 генов SoxB1, что позволяет регулировать многие общие гены членами Sox1, Sox2 и Sox3 (35). С другой стороны, остальные белки Sox2 и Sox3 гораздо более расходятся (35), что указывает на возможные различные эффекты на гены-мишени. Т.о., и Sox2, и Sox3, вероятно, вовлечены в формирование взрослых органоспецифичных стволовых клеток, а также в поддержании таких стволовых клеток, хотя точная функция, вероятно, зависит от органа / ткани.Очевидно, что будущие исследования с использованием таких подходов, как усиление функции посредством трансгенеза (71) или потеря функции посредством нокдауна (72), необходимы для определения точной роли Sox ​​генов в ASC во время развития Xenopus .

Остается исследовать, регулирует ли Sox3 образование и / или распространение ASC и каким образом. Как фактор транскрипции, он, вероятно, регулирует транскрипцию нижестоящих генов, важных для развития стволовых клеток. Кроме того, было показано, что несколько членов семейства Sox, включая Sox3, могут напрямую связываться с β-катенином у лягушек и мышей, тем самым снижая передачу сигналов Wnt (73, 74), что, как известно, важно для ствола кишечника взрослых. клетки (7, 10, 75).Таким образом, Sox3 может также функционировать посредством взаимодействий с Wnt или другими сигнальными путями. Идентификация генов-мишеней Sox3 и механизмов их регуляции с помощью Sox3 будет иметь важное значение для понимания того, как Sox3 участвует в развитии органоспецифичных стволовых клеток взрослых.

Благодарности

Эта работа была поддержана внутренней исследовательской программой Юнис Кеннеди Шрайвер, Национального института здоровья детей и человеческого развития, Национальных институтов здравоохранения и Национального фонда естественных наук Китая (гранты 31370187 и 30870113).

Раскрытие информации: авторам нечего раскрывать.

Сокращения

• ASC

• qRT-PCR

• Sox3

  SRY (пол-определяющая область Y) -box 3

• T ₃

• TR

  TR

  элемент гормонального ответа

• UTR

Ссылки

1

Shi

YB

,

Hasebe

T

,

Fu

L

,

Fujimoto

K

,

Ishizuya-Oka

A

.

Развитие взрослых кишечных стволовых клеток: выводы из исследований метаморфоза амфибий, зависимых от гормонов щитовидной железы

.

Cell Biosci

.

2011

;

1

:

30

,2

Исидзуя-Ока

A

,

Shi

YB

.

Эволюционное понимание постэмбрионального развития взрослых кишечных стволовых клеток

.

Cell Biosci

.

2011

;

1

:

37

.3

Muncan

V

,

Heijmans

J

,

Krasinski

SD

и др. .

Blimp1 регулирует переход неонатального эпителия кишечника во взрослый

.

Нац Коммуна

.

2011

;

2

:

452

.4

Harper

J

,

Mold

A

,

Andrews

RM

,

Bikoff

EK

,

Robertson

.

Репрессор транскрипции Blimp1 / Prdm1 регулирует постнатальное перепрограммирование кишечных энтероцитов

.

Proc Natl Acad Sci U S A

.

2011

;

108

:

10585

—

10590

.5

MacDonald

WC

,

Трир

JS

,

Everett

NB

.

Размножение и миграция клеток в желудке, двенадцатиперстной и прямой кишке человека: радиоавтографические исследования

.

Гастроэнтерология

.

1964

;

46

:

405

—

417

,6

Тонер

PG

,

Carr

KE

,

Wyburn

GM

.

Пищеварительная система: ультраструктурный атлас и обзор

.

Лондон, Великобритания

:

Баттерворт

;

1971

,7

van der Flier

LG

,

Clevers

H

.

Стволовые клетки, самообновление и дифференцировка в кишечном эпителии

.

Анну Рев Физиол

.

2009

;

71

:

241

—

260

,8

Cheng

H

,

Leblond

CP

.

Происхождение, дифференциация и обновление четырех основных типов эпителиальных клеток в тонком кишечнике мышей. III. Энтероэндокринные клетки

.

Ам Дж. Анат

.

1974

;

141

:

503

—

519

.9

Sun

G

,

Shi

YB

.

Регулирование тироидными гормонами развития взрослых кишечных стволовых клеток: механизмы и эволюционное сохранение

.

Int J Biol Sci

.

2012

;

8

:

1217

—

1224

.10

Sancho

E

,

Batlle

E

,

Clevers

H

.

Сигнальные пути при развитии кишечника и раке

.

Annu Rev Cell Dev Biol

.

2004

;

20

:

695

—

723

.11

Tata

JR

.

Экспрессия генов во время метаморфоза: идеальная модель для постэмбрионального развития

.

Биологические исследования

.

1993

;

15

:

239

—

248

.12

Ши

YB

.

Метаморфозы амфибий: от морфологии к молекулярной биологии

.

Нью-Йорк, Нью-Йорк

:

Джон Вили, сыновья

;

1999

.13

Hasebe

T

,

Fu

L

,

Miller

TC

,

Zhang

Y

,

Shi

Iska

YB

,

Межклеточные взаимодействия, вызванные гормонами щитовидной железы, необходимы для развития взрослых кишечных стволовых клеток

.

Cell Biosci

.

2013

;

3

:

18

.14

Ши

YB

,

Исидзуя-Ока

A

.

Регулирование апоптотического ремоделирования ткани тироидными гормонами: последствия молекулярного анализа метаморфоза амфибий

.

Prog Nucleic Acid Res Mol Biol

.

2001

;

65

:

53

—

100

.15

Su

Y

,

Shi

Y

,

Shi

YB

.

Циклоспорин A, но не FK506, ингибирует апоптоз, вызванный гормонами щитовидной железы, в эпителии кишечника головастиков

.

FASEB J

.

1997

;

11

:

559

—

565

.16

Su

Y

,

Shi

Y

,

Stolow

MA

,

Shi

YB

.

Гормон щитовидной железы индуцирует апоптоз в первичных культурах клеток кишечника головастиков: специфичность типа клеток и эффекты внеклеточного матрикса

.

Дж. Ячейка Биол

.

1997

;

139

:

1533

—

1543

.17

Plateroti

M

,

Gauthier

K

,

Domon-Dell

C

,

Freund

JN ,

Chassande

O

.

Функциональное вмешательство между рецептором тироидного гормона альфа (TRalpha) и естественными усеченными изоформами TRDeltaalpha в контроле развития кишечника

.

Mol Cell Biol

.

2001

;

21

:

4761

—

4772

.18

Flamant

F

,

Poguet

AL

,

Plateroti

M

и др. .

Мыши с врожденным гипотиреозом Pax8 (- / -) могут быть спасены путем инактивации гена TRalpha

.

Мол Эндокринол

.

2002

;

16

:

24

—

32

.19

Kress

E

,

Rezza

A

,

Nadjar

J

,

Samarut

000 Plater2

000 Plater

Ген sFRP2, связанный с завитками, является мишенью рецептора тироидного гормона альфа1 и активирует передачу сигналов бета-катенина в кишечнике мышей

.

Дж. Биол. Хим.

.

2009

;

284

:

1234

—

1241

.20

Plateroti

M

,

Chassande

O

,

Fraichard

A

и др. .

Участие подтипов T ₃ Ralpha- и бета-рецепторов в опосредовании функций T ₃ во время постнатального развития кишечника мышей

.

Гастроэнтерология

.

1999

;

116

:

1367

—

1378

.21

Heimeier

RA

,

Das

B

,

Buchholz

DR

,

Fiorentino

M

Исследования кишечника Xenopus laevis выявили биологические пути, лежащие в основе адаптации кишечника позвоночных от эмбриона до взрослого человека

.

Биология генома

.

2010

;

11

:

R55

.22

Shi

YB

,

Ishizuya-Oka

A

.

Двухфазное развитие кишечника у земноводных: эмбриогенез и ремоделирование во время метаморфоза

.

Curr Top Dev Biol

.

1996

;

32

:

205

—

235

,23

Исидзуя-Ока

A

,

Симозава

A

.

Соединительная ткань участвует в развитии эпителия тонкой кишки у взрослых во время метаморфоза бесхвостых амфибий in vitro

.

Arch Dev Biol Ру

.

1992

;

201

:

322

—

329

.24

Исидзуя-Ока

A

,

Симозава

A

.

Индуктивное действие эпителия на дифференцировку соединительной ткани кишечника головастиков Xenopus laevis при метаморфозе in vitro

.

Cell Tissue Res

.

1994

;

277

:

427

—

436

0,25

Hasebe

T

,

Buchholz

DR

,

Shi

YB

,

Ishizuya 9-Oka

Эпителиально-соединительнотканные взаимодействия, индуцированные рецептором тироидного гормона, необходимы для развития взрослых стволовых клеток в кишечнике Xenopus laevis

.

Стволовые клетки

.

2011

;

29

:

154

—

161

.26

Buchholz

DR

,

Tomita

A

,

Fu

L

,

Paul

BD

BD

,

Трансгенный анализ показывает, что рецептора тироидного гормона достаточно, чтобы опосредовать сигнал тироидного гормона при метаморфозе лягушки

.

Mol Cell Biol

.

2004

;

24

:

9026

—

9037

.27

Buchholz

DR

,

Hsia

SC

,

Fu

L

,

Shi

YB

.

Доминантно-отрицательный рецептор гормона щитовидной железы блокирует метаморфоз амфибий, удерживая корепрессоры в генах-мишенях

.

Mol Cell Biol

.

2003

;

23

:

6750

—

6758

.28

Schreiber

AM

,

Das

B

,

Huang

H

,

Marsh-Armstrong

N

,

Brown

DD

.

Разнообразные программы развития метаморфоза Xenopus laevis подавляются доминантно-отрицательным рецептором гормона щитовидной железы

.

Proc Natl Acad Sci U S A

.

2001

;

98

:

10739

—

10744

,29

Ши

YB

.

Двойные функции рецепторов тироидных гормонов в развитии позвоночных: роль гистон-модифицирующих кофакторных комплексов

.

Щитовидная железа

.

2009

;

19

:

987

—

999

.30

Ши

YB

,

Мацуура

K

,

Fujimoto

K

,

Wen

000

L

000 Fu

Действие рецепторов тироидных гормонов на транскрипцию у амфибий: роль модификации гистонов и разрушения хроматина

.

Cell Biosci

.

2012

;

2

:

42

.31

Sun

G

,

Heimeier

RA

,

Fu

L

и др. .

Профиль экспрессии тканей кишечника затрагивает тканеспецифические гены и пути, необходимые для индуцированного гормонами щитовидной железы развития взрослых стволовых клеток

.

Эндокринология

.

2013

;

154

:

4396

—

4407

.32

Schreiber

AM

,

Mukhi

S

,

Brown

DD

.

Межклеточные взаимодействия во время ремоделирования кишечника при метаморфозе у Xenopus laevis

.

Дев Биол

.

2009

;

331

:

89

—

98

.33

Лавелл-Бейдж

R

.

Ранняя история генов Sox

.

Int J Biochem Cell Biol

.

2010

;

42

:

378

—

380

.34

Sekido

R

,

Lovell-Badge

R

.

Определение пола и SRY: вплоть до подмигивания и подталкивания?

Тенденции Genet

.

2009

;

25

:

19

—

29

.35

Bowles

J

,

Schepers

G

,

Koopman

P

.

Филогения факторов транскрипции развития семейства SOX на основе последовательностей и структурных индикаторов

.

Дев Биол

.

2000

;

227

:

239

—

255

.36

Арчер

TC

,

Джин

Дж

,

Кейси

ES

.

Взаимодействие Sox1, Sox2 , Sox3 и Oct4 во время первичного нейрогенеза

.

Дев Биол

.

2011

;

350

:

429

—

440

.37

Wegner

M

,

Stolt

CC

.

От стволовых клеток до нейронов и глии: взгляд Соксиста на развитие нервной системы

.

Trends Neurosci

.

2005

;

28

:

583

—

588

0,38

Кельберман

D

,

де Кастро

SC

,

Хуанг

S

и др. .

SOX2 играет важную роль в гипофизе, переднем мозге и глазах во время эмбрионального развития человека

.

Дж. Клин Эндокринол Метаб

.

2008

;

93

:

1865

—

1873

.39

Fauquier

T

,

Rizzoti

K

,

Dattani

M

,

ICE Lovell-Badge

9000 .

SOX2-экспрессирующие клетки-предшественники генерируют все основные типы клеток в гипофизе взрослой мыши

.

Proc Natl Acad Sci U S A

.

2008

;

105

:

2907

—

2912

.40

Rizzoti

K

,

Lovell-Badge

R

.

Активность SOX3 во время сегментации глотки необходима для краниофациального морфогенеза

.

Развитие

.

2007

;

134

:

3437

—

3448

.41

Kelberman

D

,

Rizzoti

K

,

Avilion

A

и др. .

Мутации в Sox2 / SOX2 связаны с аномалиями в гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси у мышей и людей

.

Дж. Клин Инвест

.

2006

;

116

:

2442

—

2455

.42

Woods

KS

,

Cundall

M

,

Turton

J

и др..

Избыточная или недостаточная дозировка SOX3 связана с инфундибулярной гипоплазией и гипопитуитаризмом

.

Am J Hum Genet

.

2005

;

76

:

833

—

849

.43

Кирнан

AE

,

Pelling

AL

,

Leung

KK

и др. .

Sox2 необходим для развития сенсорных органов внутреннего уха млекопитающих

.

Природа

.

2005

;

434

:

1031

—

1035

.44

Rizzoti

K

,

Brunelli

S

,

Carmignac

D

,

Thomas

PQ

,

Robinson

IC

,

Lovell

.

SOX3 необходим при формировании гипоталамо-гипофизарной оси

.

Нат Генет

.

2004

;

36

:

247

—

255

.45

Hoffmann

SA

,

Hos

D

,

Küspert

M

и др..

Фактор стволовых клеток Sox2 и его близкий родственник Sox3 выполняют функции дифференцировки в олигодендроцитах

.

Развитие

.

2014

;

141

:

39

—

50

.46

Sutton

E

,

Hughes

J

,

White

S

и др. .

Идентификация SOX3 как гена изменения пола XX самцов у мышей и людей

.

Дж. Клин Инвест

.

2011

;

121

:

328

—

341

.47

Bylund

M

,

Andersson

E

,

Novitch

BG

,

Muhr

J

.

Нейрогенезу позвоночных противодействует активность Sox1–3

.

Nat Neurosci

.

2003

;

6

:

1162

—

1168

.48

Rogers

CD

,

Harafuji

N

,

Archer

T

,

Cunningham

000 DD

000 DD 9000

Xenopus Sox3 активирует sox2 и геминин и косвенно подавляет экспрессию Xvent2, чтобы вызвать образование нейральных предшественников за счет ненейральных эктодермальных производных

.

Mech Dev

.

2009

;

126

:

42

—

55

.49

Певны

L

,

Placzek

M

.

Гены SOX и идентичность нервных предшественников

.

Curr Opin Neurobiol

.

2005

;

15

:

7

—

13

.50

Nieuwkoop

PD

,

Faber

J

.

Обычный стол Xenopus laevis

. 1-е изд.

Амстердам, Нидерланды

:

North Holland Publishing

;

1956

.51

Das

B

,

Heimeier

RA

,

Buchholz

DR

,

Shi

YB

.

Идентификация генов прямого ответа на гормоны щитовидной железы раскрывает самые ранние программы регуляции генов во время метаморфоза лягушки

.

Дж. Биол. Хим.

.

2009

;

284

:

34167

—

34178

.52

Hasebe

T

,

Hartman

R

,

Fu

L

,

Amano

T

Доказательства кооперативной роли желатиназы А и матричной металлопротеиназы мембранного типа 1 в процессе разработки Xenopus laevis

.

Mech Dev

.

2007

;

124

:

11

—

22

.53

Паттертон

D

,

Shi

YB

.

Дифференциальная регуляция нескольких генов аргиназы, зависимая от тироидных гормонов, во время метаморфоза амфибий

.

Дж. Биол. Хим.

.

1994

;

269

:

25328

—

25334

.54

Sun

G

,

Hasebe

T

,

Fujimoto

K

и др. .

Профиль пространственно-временной экспрессии связанного со стволовыми клетками гена LGR5 в кишечнике во время гормонально-зависимого метаморфоза у Xenopus laevis

.

PLoS One

.

2010

;

5

:

e13605

.55

Shi

YB

,

Liang

VC

.

Клонирование и характеристика гена рибосомного белка L8 из Xenopus laevis

.

Biochim Biophys Acta

.

1994

;

1217

:

227

—

228

.56

Leloup

J

,

Buscaglia

M

.

Трийодтиронин: гормон метаморфоза амфибий

.

C R Acad Sci

.

1977

;

284

:

2261

—

2263

.57

Канамори

A

,

Коричневый

DD

.

Регулирование генов бета-рецепторов тироидных гормонов гормоном щитовидной железы у Xenopus laevis

.

Дж. Биол. Хим.

.

1992

;

267

:

739

—

745

.58

McAvoy

JW

,

Dixon

KE

.

Клеточная пролиферация и обновление в эпителии тонкой кишки при метаморфозе и взрослых особях Xenopus laevis

.

J Exp Zool

.

1977

;

202

:

129

—

138

.59

Ишизуя-Ока

A

,

Уэда

S

.

Апоптоз и пролиферация клеток в тонком кишечнике Xenopus во время метаморфоза

.

Cell Tissue Res

.

1996

;

286

:

467

—

476

.60

Ishizuya-Oka

A

,

Ueda

S

,

Damjanovski

S

,

Li

Q

,

Liang

VC

000 Sh.

Переднезадний градиент трансформации эпителия при ремоделировании кишечника амфибий: иммуногистохимическое определение кишечного белка, связывающего жирные кислоты

.

Дев Биол

.

1997

;

192

:

149

—

161

.61

Лопес-Хуарес

A

,

Remaud

S

,

Hassani

Z

и др. .

Передача сигналов тироидного гормона действует как нейрогенный переключатель, репрессируя Sox2 в нише взрослых нервных стволовых клеток

.

Стволовая клетка

.

2012

;

10

:

531

—

543

.62

Kress

E

,

Samarut

J

,

Plateroti

M

.

Гормоны щитовидной железы и контроль пролиферации или дифференцировки клеток: парадокс или двойственность?

Эндокринол клеток Mol

.

2009

;

313

:

36

—

49

.63

Сираков

M

,

Plateroti

M

.

Гормоны щитовидной железы и их ядерные рецепторы в кишечнике: от биологии развития до рака

.

Biochim Biophys Acta

.

2011

;

1812

:

938

—

946

.64

Plateroti

M

,

Kress

E

,

Mori

JI

,

Samarut

J

.

Рецептор тироидного гормона альфа1 непосредственно контролирует транскрипцию гена бета-катенина в эпителиальных клетках кишечника

.

Mol Cell Biol

.

2006

;

26

:

3204

—

3214

.65

Ishizuya-Oka

A

,

Ueda

S

,

Inokuchi

T

и др..

Экспрессия Sonic hedgehog, индуцированная гормонами щитовидной железы, коррелирует с развитием эпителия у взрослых во время ремоделирования желудка и кишечника Xenopus

.

Дифференциация

.

2001

;

69

:

27

—

37

.66

Hasebe

T

,

Kajita

M

,

Fu

L

,

Shi

Iska

O0002 YB

O0005,

.

Сигнал звукового ежа, индуцированный гормоном щитовидной железы, паракринным образом активирует свой собственный путь в кишечнике Xenopus laevis во время метаморфоза

.

Dev Dyn

.

2012

;

241

:

403

—

414

.67

Hasebe

T

,

Kajita

M

,

Shi

YB

,

Ishizuya

. Aka

000

Активный тироидный гормон взаимодействующий с hedgehog белок участвует в ремоделировании кишечника от личинки к взрослому, регулируя путь передачи сигналов sonic hedgehog в Xenopus laevis

.

Dev Dyn

.

2008

;

237

:

3006

—

3015

.68

Stolow

MA

,

Shi

YB

.

Звуковой еж Xenopus как потенциальный морфоген во время эмбриогенеза и метаморфоза, зависимого от тироидных гормонов

.

Nucleic Acids Res

.

1995

;

23

:

2555

—

2562

.69

Pei

D

.

Регуляция плюрипотентности и репрограммирование факторами транскрипции

.

Дж. Биол. Хим.

.

2009

;

284

:

3365

—

3369

.70

Такахаши

К

,

Яманака

S

.

Индукция плюрипотентных стволовых клеток из культур эмбриональных и взрослых фибробластов мыши с помощью определенных факторов

.

Ячейка

.

2006

;

126

:

663

—

676

,71

Fu

L

,

Buchholz

D

,

Shi

YB

.

Новый подход с двойным промотором для идентификации трансгенных животных: инструмент для анализа функции генов in vivo и разработки методов лечения на основе генов

.

Мол Репрод Дев

.

2002

;

62

:

470

—

476

.72

Лей

Y

,

Guo

X

,

Deng

Y

,

Chen

Y Z5000hao,

Генерация нарушений генов под действием эффекторных нуклеаз, подобных активаторам транскрипции (TALEN), у эмбрионов Xenopus tropicalis

.

Cell Biosci

.

2013

;

3

:

21