Что лучше дутастерид или финастерид: Сравнение эффективности дутастерида и финастерида в лечении доброкачественной гиперплазии предстательной железы

Сравнение эффективности дутастерида и финастерида в лечении доброкачественной гиперплазии предстательной железы

В статье представлены результаты открытого проспективного исследования, проведенного в условиях амбулаторного приема урологом поликлиники с целью оценки клинической эффективности и экономической целесообразности применения дутастерида и финастерида в лечении пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы. Несмотря на довольно большое количество публикаций по данной теме, актуальность исследования обусловливает тот факт, что большинство больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы – пенсионеры, вынужденные выбирать эффективное, но в то же время доступное лекарство.

Таблица 1. Показатели больных основной группы, получавших дутастерид и тамсулозин

Таблица 2. Показатели больных контрольной группы, получавших финастерид и тамсулозин

Введение

Дутастерид и финастерид – препараты для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы из группы блокаторов 5-альфа-редуктазы. Дутастерид подавляет активность изоферментов 5-альфа-редуктазы первого и второго типа, ответственных за превращение тестостерона в дигидротестостерон – основной андроген, ответственный за развитие гиперплазии железистой ткани простаты [1]. Финастерид – специфический ингибитор 5-альфа-редуктазы второго типа и соответственно тоже подавляет образование дигидротестостерона [2]. Известно, что 5-альфа-редуктаза первого типа экспрессируется в небольших количествах и малоактивна в предстательной железе, но обеспечивает основную долю активности фермента в других тканях, например коже и печени. А 5-альфа-редуктаза второго типа экспрессируется и действует в основном в простате.

Лечебный эффект препаратов развивается постепенно в течение 6–12 месяцев. Продолжительное лечение финастеридом снижает концентрацию дигидротестостерона в крови примерно на 70%, а дутастеридом – на 95%, однако концентрация обоих препаратов в предстательной железе одинакова – около 85–90% [3].

Результаты применения и финастерида, и дутастерида, по данным литературы, в целом положительные. Однако не ясно, насколько целесообразно в реальной клинической практике использовать дутастерид, более современный и дорогостоящий по сравнению с финастеридом.

Цель исследования

Сравнение клинической эффективности и экономической целесообразности применения дутастерида и финастерида в лечении больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы.

Материал и методы

Открытое проспективное исследование проведено с 10.09.2015 по 10.09.2016 в условиях амбулаторного приема урологом поликлиники городской клинической больницы № 11 (Рязань).

В исследовании приняли участие 25 больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы первой-второй стадии, не подлежащих хирургическому лечению. Все пациенты были проинформированы о вариантах возможного лечения и подписали добровольное информированное согласие.

Пациенты были разделены на две группы: основную и контрольную. В основной группе (n = 11) назначалась комбинация альфа-1-адреноблокатора тамсулозина и ингибитора 5-альфа-редуктазы второго поколения дутастерида 0,5 мг один раз в день. Контрольная группа (n = 14) получала стандартное сочетание альфа-1-адреноблокатора тамсулозина с ингибитором 5-альфа-редуктазы первого поколения финастеридом 5 мг один раз в день.

Эффективность терапии оценивалась на основании выраженности симптомов нижних мочевых путей по Международной шкале оценки симптомов заболеваний предстательной железы (International Prostate Symptom Score – IPSS), пальцевого ректального исследования, уровня простатического специфического антигена в крови, трансабдоминального ультразвукового исследования с определением объема простаты и объема остаточной мочи. Пациенты обследовались при первичном обращении и через шесть месяцев от начала лечения, когда оценивались результаты терапии.

В большинстве случаев препараты переносились хорошо, однако один пациент из основной группы выбыл в связи с побочным эффектом, развившемся на фоне применения дутастерида.

Результаты и их обсуждение

В обеих группах наблюдалось сопоставимое уменьшение объема предстательной железы (в среднем на 13,2 и 11,1 см³ соответственно) и количества остаточной мочи (на 30,3 и 42,3 мл соответственно) – после лечения данный параметр в обеих группах оказался в пределах нормы (табл. 1 и 2). При оценке выраженности симптомов нижних мочевых путей тоже отмечалась положительная динамика – суммарный балл по шкале IPSS уменьшился с 17,5 до 12,3 в группе дутастерида и с 16,2 до 10,9 в группе финастерида. Показатели лечения в обеих группах были оценены как сопоставимые, положительные. В связи с малой выборкой дополнительная статистическая обработка материала не проводилась.

Выводы

Финастерид и дутастерид оказывают сравнимый эффект. Дутастерид 0,5 мг принимается по одной капсуле ежедневно, финастерид 5 мг – по одной таблетке также ежедневно. Курс лечения обоими препаратами длительный, не менее шести месяцев. Применение как дутастерида, так и финастерида позволяет снизить объем простаты и остаточной мочи, уменьшить выраженность симптомов (по IPSS), улучшить самочувствие пациентов. Однако дутастерид в среднем в пять – семь раз дороже финастерида, поэтому использование дутастерида (по результатам данной работы) представляется экономически нецелесообразным.

О безопасности применения Аводарта (дутастерида) у больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ) | Аляев Ю.Г., Локшин К.Л.

Ингибиторы 5a–редуктазы – группа препаратов, используемых в клинической практике с начала 90–х годов XX века. Самый первый препарат этой группы – финастерид.

После ряда доклинических и клинических испытаний [1] препарат был разрешен в США для широкого клинического применения у больных гиперплазией предстательной железы в 1992 году, а затем, в 1995 году, прошел регистрацию и в России. Несколько позже финастерида был разработан потенциально более мощный ингибитор 5a–редуктазы I и II типа – дутастерид: результаты первых клинических испытаний этого препарата появились в литературе в 1998 году [2]. В отличие от финастерида, дутастерид обладает способностью ингибировать 5a–редуктазу не только II, но и I типа [3] – таким образом препарат обеспечивает максимальное подавление выработки дигидротестостерона. В западных странах дутастерид под коммерческим названием «Аводарт» был зарегистрирован и разрешен для клинического использования в 2002 году, в России – в 2005 году.

Общеизвестно, что как до, так и после официальной регистрации медицинские препараты проходят испытания не только на предмет их эффективности, но и безопасности. Эффективности применения ингибиторов 5a–редуктазы у больных ДГПЖ всегда уделялось много внимания, и эта проблема хорошо освещена в медицинской литературе. В данной статье мы хотели бы остановиться на результатах недавно завершившихся больших клинических исследований, в которых были изучены вопросы безопасности и переносимости терапии Аводартом (дутастеридом).

Исчерпывающие данные по безопасности и переносимости Аводарта (дутастерида) у больных ДГПЖ были получены в ходе трех крупных рандомизированных двойных слепых плацебо–контролированных исследований (ARIA 3001, ARIA 3002 и ARIB 3003, [4]) и одного рандомизированного двойного слепого исследования (ARI 40001, [5]), в котором пациенты контрольной группы получали финастерид. В исследованиях ARIA 3001, ARIA 3002 и ARIB 3003 приняли участие 4325 больных ДГПЖ (2167 – в группе дутастерида, 2158 – в группе плацебо), продолжительность терапии составила 2 года. В финастерид–контролированное исследование с продолжительностью лечения 1 год было рандомизировано 1630 пациентов: 813 – в группу дутастерида и 817 – в группу финастерида. Отметим, что численность пациентов в группах и длительность терапии более чем достаточны для того, чтобы оценить эффективность и безопасность изучаемого препарата.

Анализ данных, полученных в ходе упомянутых выше плацебо–контролированных исследований, показал, что имевшие место нежелательные явления (НЯ), как правило, были слабой или умеренной степени выраженности и чаще всего относились к расстройствам сексуальной функции (табл. 1). При этом как в группе приема Аводарта, так и в плацебо–группе у подавляющего большинства пациентов (соответственно у 89% и 94%) расстройств сексуальной функции не было.

Интересно, что по частоте регистрируемых нежелательных явлений, связанных с приемом препаратов, статистически достоверные отличия между группами дутастерида и плацебо, как правило, наблюдались только в течение первых 6 месяцев терапии. В ходе дальнейшего лечения отличия между группами по наиболее частым нежелательным явлениям исчезали. Так, к примеру, в первые 6 месяцев лечения эректильная дисфункция (ЭД) отмечалась у 4,7% больных в группе дутастерида и у 1,7% пациентов в группе плацебо – различия между группами были статистически значимыми. Впоследствии частота ЭД в группах не имела достоверных отличий, составляя на 7–12–м месяце 1,4% и 1,5%; на 13–18–м месяце – 1% и 0,5%, а на 19–24–м месяце – 0,8 и 0,9%, соответственно. Аналогичная закономерность была выявлена в отношении несколько реже встречавшихся расстройств эякуляции и снижения либидо. Единственным нежелательным явлением, связанным с приемом препарата и достоверно чаще возникавшим у пациентов в группе дутастерида, начиная с 7–го месяца приема и до конца исследования, была гинекомастия. Частота гинекомастии в группе дутастерида, однако, в целом была небольшой и на протяжении всего исследования не превышала 1,1%. Немаловажно также, что из нежелательных явлений самой частой причиной прекращения приема препарата была эректильная дисфункция: в группе дутастерида таких пациентов было 24 (1,1%), а в группе плацебо – 15 (0,69%). Исходя из представленных данных, можно утверждать, что переносимость длительной (на протяжении 2 лет) терапии дутастеридом хорошая, и лишь у небольшого процента больных на фоне этого лечения могут возникать клинически значимые нежелательные явления.

Сходный профиль нежелательных явлений был зарегистрирован в ходе финастерид–контролированного исследования ARI 40001. Данные этого исследования свидетельствуют о том, что дутастерид и финастерид могут вызывать сходные нежелательные явления (табл. 2), частота и степень выраженности наиболее значимых из них невелики, а переносимость обоих препаратов в целом хорошая.

Следует отметить, что во всех вышеупомянутых исследованиях также проводился динамический контроль ряда гематологических (лейкоциты, тромбоциты, эритроциты, гемоглобин и др.) и биохимических (глюкоза, натрий, калий, альбумин, общий белок, креатинин) лабораторных показателей, включая показатели функции печени – щелочную фосфотазу, АЛТ и общий билирубин. Анализ полученных результатов показал, что прием дутастерида не оказывает негативного влияния ни на один из исследованнных лабораторных показателей. Изменения показателей в группе дутастерида не имели отличий от таковых в группе плацебо и в группе финастерида.

Безопасность применения Аводарта (дутастерида) у людей также была исследована на здоровых добровольцах. Так, в связи с теоретической возможностью препаратов, модулирующих метаболизм тестостерона, влиять на плотность костной ткани было проведено рандомизированное двойное слепое плацебо– и финастерид–контролированное исследование (ARIA 1009), в котором оценивалось воздействие дутастерида на плотность костей (методом рентгеновской денситометрии), показатели костного метаболизма (остеокальцин, костная щелочная фосфотаза сыворотки крови и n–телопептид мочи), а также на липидный профиль (холестерин, триглицериды, липопротеиды высокой и низкой плотности сыворотки крови) [5]. Продолжительность терапии составила почти 1 год (52 недели) c последующими контрольными обследованиями в течение 24 недель. Результаты проведенного исследования показали отсутствие признаков негативного влияния дутастерида на метаболизм костной ткани и на липидный профиль человека. Данные, полученные в группе дутастерида, не отличались от таковых в группах плацебо и финастерида.

Также в настоящее время хорошо изучены лекарственные взаимодействия дутастерида с препаратами, чаще всего используемыми у пожилых пациентов. Так, не было выявлено фармакодинамических и фармакокинетических взаимодействий между дутастеридом и тамсулозином (данные исследования ARIA1011), варфарином (данные исследования ARI10016), дигоксином (данные исследования ARI10017) и холестирамином (данные исследования ARIA1010). В проведенных затем исследованиях 3–й фазы было доказано отсутствие клинически значимых взаимодействий дутастерида с ингибиторами АПФ, b–блокаторами, антагонистами кальциевых каналов, диуретиками, кортикостероидами, антигиперлипидемическими средствами, нестероидными противовоспалительными препаратами, фторхинолонами и ингибиторами фосфодиэстеразы 5–го типа.

Таким образом, результаты исследований, проведенных с участием нескольких сотен здоровых добровольцев и более 6000 больных гиперплазией простаты, позволяют с уверенностью утверждать, что даже при длительном применении ингибитора 5a–редуктазы обоих типов Аводарта (дутастерида) переносимость препарата хорошая, и прием его сопряжен с минимальным риском нежелательных явлений.

Литература

1. Gormley GJ, Stoner E, Bruskewitz RC, et al. The effect of finasteride in men with benign prostatic hyperplasia. The Finasteride Study Group. N Engl J Med. 1992;327:1185–1191.

2. Gisleskog PO, Herman D, Hammarlund–Udenaes M, et al. A model of the turnover of dihydrotestosterone in the presence of the irreversible 5(–reductase inhibitors GI198745 and finasteride. Clin Pharmacol Ther. 1998; 64:636–647.

3. Bramson HN, Hermann D, Batchelor KW, et al. Unique preclinical characteristics of GG745, a potent dual inhibitor of 5AR. J Pharmacol Exp Ther. 1997;282:1496–1502.

4. Debruyne F, Barkin J, van Erps P, et al. ARIA3001, ARIA3002, ARIB3001 study investigators. Efficacy and safety of along term treatment with the dual 5–(–reductase inhibitor dutasteride in men with symptomatic benign prostatic hyperplasia. Eur Urol. 2004, 46:488–494.

5. GlaxoSmithKline Document BP2001/00017/00. Data on File. Clinical trial report study ARI 40001.

.

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Дутастерид или Финастерид — что лучше? — Сравнение препратов

Дорогой читатель, ниже будет приведено несколько заковыристых химических названий и пара аббревиатур, но по-другому трудно объяснить отличие в действии финастерида и дутастерида. В итоге все будет максимально просто и понятно, не пугайтесь.

Первое сокращение ДГПЖ (доброкачественная гиперплазия предстательной железы) — это заболевание, которое лечат данными препаратами. Теперь про то, что они регулируют в организме: 5-альфа-редуктаза (5АР) — это фермент, отвечающий за переход гормона тестостерона в дигидротестостерон и бывает 2-х типов. Именно дигидротестостерон (ДГТ) негативно влияет на размеры простаты при ДГПЖ и на волосяные фолликулы, нарушая длительность фаз роста и выпадения волос.

В чем разница?

Финастерид — основной активный компонент таких препаратов, как Пенестер, Финаст, Проскар и других одноименных дженериков (аналогов дешевле), например, отечественные Финастерид-Тева, ОBL. Угнетая 5альфа-редуктазу препарат уменьшает количество ДГТ в крови. В отличие от дутастерида, действует только на один из двух типов данного фермента — второй, который в основном обнаруживается как раз в предстательной железе. Таким образом со своей основной ролью в уменьшении объема простаты Финастерид доказанно справляется в рекомендованных дозах, а для борьбы с облысением достаточно даже десятой части от этих доз.

Дутастерид — в виде монопрепарата на нашем рынке доступен пока только под брендом Аводарт, который выпускается капсулами по 0,5 мг. Главное отличие от оппонента в подавлении обоих типов 5АР. Клинические исследования показали, способность дутастерида в снижении ДГТ значительно выше (0,5 мг/день), чем у оппонента (5 мг/день).

Второе преимущество в том, что тип 5альфа-редуктазы, который игнорируется финастеридом, больше преобладает в коже. Поэтому дутастерид часто позиционируют как более эффективное средство для прекращения выпадения волос при андрогенетической алопеции. Однако учитывая доказанную эффективность малых доз финастерида (1 мг) при АГА и разницу в цене, то преимущество сомнительно.

Если финастерид и дутастерид сравнить по безопасности и частоте побочных действий, то они примерно одинаковы. ДГТ, который они понижают, вырабатывается организмом не просто так: сравнительные испытания подтвердили снижение либидо на первом году применения по сравнению с плацебо. Оба не являются препаратами выбора при облысении у женщин.

Что лучше и выводы?

Подводя итог, можно сказать, что теории дутастерид эффективнее, поскольку ингибирует и I и II типы 5АР против только II у финастерида. Но на практике как краткосрочное, так и долгосрочное лечение обоими средствами приводит к уменьшению объема предстательной железы, увеличению скорости мочеиспускания и облегчению симптомов. Препараты одинаково снижают риски после хирургических операций на простате и имеют аналогичный профиль безопасности.

В 2012 году минздрав США выдал предупреждение о том, что на фоне общего снижения появляется повышение риска его отдельным опасным видом при лечении этими ЛС. Отозваны они не были, но заявлено о неоходимости проводить тщательное обследование пациентов до лечения с контролем в процессе.

На сегодняшний день недостаточно убедительных доводов в пользу того, что дутастерид однозначно лучше. Особенно если учитывать серьезную разницу в стоимости курсов, при которой лечение финастеридом обойдется в 4-5 раз дешевле.

Показать голосование за препарат

Финастерид и дутастерид повышают риск рака простаты высокой степени злокачественности, сообщает FDA

Хотя финастерид и дутастерид снижают общий риск развития рака простаты, они также увеличивают вероятность развития рака высокой степени злокачественности, что было опубликовано FDA (Федеральная служба по контролю над качеством пищевых продуктов и лекарств). Авторы добавляют, что, хотя риск невысокий, врачи должны знать о нем. В FDA указывают, что теперь в аннотациях всех препаратов данной группы в разделе Предостережения должна быть информация о риске развития рака простаты высокой степени злокачественности.

Препараты данного класса включают финастерид, дутастерид, туростерид и т.д. Они обладают антиандрогенной активностью и применяются для лечения аденомы простаты и андрогенной алопеции.

В FDA оценили два рандомизированных исследования – PCPT, в котором сравнивали финастерид по 5 мг на фоне плацебо в течение 7 лет, и REDUCE, в котором сравнивали дутастерид по 0,5 мг и плацебо в течение 4 лет. В обоих исследованиях показано снижение риска развития рака простаты у мужчин старше 50 лет, с одновременным повышением риска рака простаты высокой степени злокачественности. Данный тип рака простаты (сумма баллов по Глисону 8-10) вызывает наибольшую летальность, так как обладает агрессивным ростом и быстро прорастает капсулу простаты. Клетки рака большого размера, а сама опухоль плохо поддается лечению и часто рецидивирует. Другой особенностью рака высокой степени злокачественности является то, что его рецидив после лечения в некоторых случаях не сопровождается ростом уровня ПСА, что делает затруднительным его раннюю диагностику. В FDA  подчеркивают, что врачи должны обсуждать с пациентами вопрос о смене или прекращении приема ингибиторов 5-а редуктазы.

Тематики и теги

Сравнение средств для роста волос

Нитролипины (Е1, Е2, F2) — это гибридные, инновационные соединения, которые, помимо трех основных простагландинов (Е1, Е2, F2), содержат в своей структуре доноры оксида азота, способствующие релаксация сосудов и лучшему усвоению кислорода в клетках. Нитролипины, являясь модифицированными производными простагландинов, действуют в 10 раз активнее исходных простагландинов. Специальные эфирные связи в структуре нитролипинов позволяют им проникать в глубокие слои кожи до волосяного сосочка и воздействовать на него, активируя рост волос.

Нитролипин Е1 (на основе модифицированного простагландина Е1) восстанавливает сосудистую сеть и кровоснабжение фолликулов волос. Мощнейший регулятор реологии крови на локальном уровне, способствует удалению микротромбов в капиллярах, питающих волосяные луковицы. Благодаря воздействию нитролипина Е1, фолликулы получают полноценное питание из организма.

Нитролипин Е2 (на основе модифицированного простагландина Е2) активирует волосяной сосочек, продлевая анаген, и блокирует действие простагландина D2 (простагландин D2 — основной “виновник” выпадения волос). В ряде исследований было показано, что простагландин Е2 усиливает регенерацию тканей после повреждений, активизируя стволовые клетки.

Нитролипин F2 (на основе модифицированного простагландина F2) возбуждает клетки матрикса волосяного сосочка, которые являются прародителями нового волоса. Простагландин F2 — главный активатор роста нового волоса.

Эффективность нитролипинов

По результатам исследований, сыворотка Regeus на основе нитролипинов увеличивают количество волос на 24% за 5 месяцев. Есть основания предполагать, что при дальнейшем использовании сыворотки эта динамика сохранится и общий объем волос увеличится более чем на 50%

Сравнительное исследование Regeus и Миноксидил опубликовано в научном журнале Интернаука

(https://internauka.org/archive2/internauka/26(155_1).pdf стр. 32).

Безопасность нитролипинов

При проведении клинических исследований, а также за время продаж сыворотки в течение 3 лет побочных реакций не обнаружено.

Теория и практика лечения, ч.1 «Дигидротестостерон мой, враг мой» / Хабр

Судя по одной из недавно опубликованных статей, тема облысения довольно таки интересна для местной публики, в связи с чем я решил написать пару постов о самом заболевании и методах его лечения (если быть точнее то не совсем лечения, т. к средства для перманентного решения проблемы на рынке еще нет, речь идет о остановке развития и возврате утраченных волос).

В первом посте будет описание самой болезни (как бы странно это не звучало, но большинство людей, даже столкнувшихся с АГА, не понимают природу болезни), то с чего она начинается, и собственно методы лечения основанные на блокировке ДГТ и андрогенных рецепторов, несмотря на то что подобные подход довольно сильно устарел за последние 10 лет, он все еще является более чем эффективным.

Итак, что же такое АГА ?

Это постепенное уменьшение и деградация волосяного фолликула — органа который «создает» волос. Как результат деградации, со временем пигментация и толщина волос уменьшается, а здоровый волос превращается в пушковый.

Вопреки распространенному убеждению выпадение волос не приводит к облысению и даже напротив — это абсолютно естественно. В отличии от к примеру ногтей, волосы растут не постоянно а циклами, последняя стадия цикла роста волоса — это его выпадение. После этой стадии цикл начинается снова, а вместе с ним и вырастает новый волос. Вот только при АГА фаза роста волос сокращается, что в свою очередь приводит к сокращению количества волос на скальпе в любой момент времени.

Цикл роста волос

Рост и развитие волоса происходит в строго цикличном порядке: фаза роста (анаген), фаза деградации (катаген), фаза покоя (телоген).

В случае успешного прохождения всего цикла волос отрастает в изначальном виде после завершения двух последних фаз. Помимо роста самого волоса, в фазе анагена развивается также важные части эпителиального фолликула кератиноциты волосяной матрицы — расположенные вокруг фолликула показывают наивысшую активность именно в этой фазе роста. Также в этой фазе заново сформированный волос подвергается пигментации (Paus and Cotsarelis, 1999).

Во время следующей фазы — катагена, фолликул переходит к контролируемой деградации — увеличению программируемой смерти клеток (апоптоза) в большинстве фолликулярных кератиноцитов, прекращении секреции пигмента, существенной внеклеточной матричной перестройки, уменьшении фолликулов (Paus and Cotsarelis, 1999).

Во время телогена волос приходит к умершему состоянию, но крепко удерживается в луковичной основе фолликула, пока в конечном итоге и не выпадет (как правило в время мытья, расчесывания либо иного механического воздействия). До сих пор не установлено, является ли конечное выпадения отмершего волоса (телоптос) также активной — контролируемой фазой роста, либо это просто пассивное последствие отрастания нового волоса в фолликуле (Paus and Cotsarelis, 1999; Pierard-Franchimont and Pierard, 2001).

Существуют большие различия этих фаз, в зависимости от расположения волоса на теле, продолжительность анагена также меняется и определяет тип волоса и его длину (Paus and Cotsarelis, 1999). На скальпе волосы находятся в фазе анагена на протяжении 2-7 лет, а продолжительность телогена составляет порядка 100 дней, что означает соотношение волос в анагене и телогене примерно в 9 к 1. В большинстве своем количество новых волос на скальпе соответствует количеству выпавших волос и составляет примерно 100 в день, тем самым поддерживая полное покрытие скальпа.

Стоит понимать что это очень условная цифра, чтобы определить «нормальное» количество выпавших волос, необходимо знать как количество волос на голове (что варьируется в зависимости от пола, расы, и цвета волос), так и длительность фазы телогена, и в общем виде формула будет выглядеть так: кол-во волос * 0.1 / длительность фазы телогена в днях.

В терминальной стадии деградации — фолликул не «отмирает» и продолжает функционировать, однако произведенный им волос слишком тонкий и короткий и визуально практически не различим. Со временем шахта роста волос закрывается соединительной тканью (При гистологическом исследовании биопсии скальпа миниатюризация терминальных волос часто ассоциируется с лимфоцитарной инфильтрацией и, в конечном счете, фиброзом (Jaworsky et al. , 1992; Whiting, 1993)). Эту фазу можно считать «точкой невозврата» для фармакологического лечения АГА.

Причины возникновения и развития АГА.

Причиной АГА принято считать генетическую «повышенную» чувствительность волосяных фолликул на определенной области скальпа к андрогенам. Исследования мужчин лишенных тестикулярных андрогенов доказали что тестостерон либо его метаболиты являются первопричиной развития АГА. Мужчины которые были лишены тестикул до завершения пубертатного периода никогда не были подвержены АГА, также развитие АГА запускалось при инъекции тестостерона кастрированным мужчинам (Kaufman, 1996). Эти же данные справедливы для людей сменивших пол.

Тем не менее даже практически полное избавление от андрогенов только останавливает развитие АГА, но не возвращает фолликулы к нормальному виду, что позволяет предположить что помимо андрогенного воздействия в развитии АГА принимают участие другие процессы.

Несмотря на то что любой андроген участвует в развитии АГА (т.к все андрогены связываются с одним и тем же AR рецептором), наибольшее влияние оказывает ДГТ.

Здесь же проявляется так называемый «‘Дигидротестостероновый парадокс», при котором ДГТ заставляет расти волосы на теле, но в то же время выпадать на голове. По степени сродства с AR рецептором ДГТ в 2-3 раз превосходит тестостерон и в 5 раз по продолжительности связи с рецептором (Grino PB, Griffin JE, Wilson JD 1990).

ДГТ синтезируется непосредственно в целевых тканях (в нашем случае речь идет о коже), при связи тестостерона синтезируемого в тестикулах с ферментом 5-альфа-редуктаза.

Также следует отметить, что существует три типа 5-альфа-редуктазы, с каждым из них тестостерон образует ДГТ.

И здесь же наблюдается очередной парадокс, I тип наиболее распространен в коже, в том числе и в скальпе, с другой стороны непосредственно в фолликуле более распространен II тип (Hoffmann R, Happle R. 1999)

Как лечить ?

!!! ВАЖНО!!!
Следует заметить что все нижеприведенные препараты строго запрещены не только к применению но и к любым контактам женщинам и мужчинам не достигшим 25 лет. Малейшая доза любого из них может привести к неизлечимой патологии развития плода у беременной и нарушить формирования маскульности у мужчин (в зависимости от возраста).

FDA на данный момент признает только два препарата рекомендованными к лечению АГА, это Финастерид и Миноксидил.

Блокировка преобразования тестостерона в ДГТ

Самый старый клинически доказанный способ борьбы с АГА — это блокировка ферментов редуктазы, для того чтобы они не могли преобразовать тестостерон в ДГТ в целевых тканях.

Как уже писалось выше — даже полное избавление от андрогенов не возвращает волосы само по себе, так же и здесь, цель анти ДГТ терапии — остановить развитие болезни, вернуть волосы должны другие препараты или методы. Хотя конечно на ранних стадиях АГА — блокировать ДГТ или андрогенные рецепторы скальпа во многих случаях достаточно для того чтобы вернуть волосы, просто за счет клеточной регенерации фолликулов.

• Финастерид — направлен на снижение уровня ДГТ в организме, путем блокировки 5-альфа-редуктазы II и III типа, рекомендованная FDA дозировка составляет 1мг суточно преорально. Препарат в целом хорошо переносится, с срок полувыведения составляет всего 6-8 часов.

О побочных эффектах

Существует огромное количество сообщений о всевозможных побочных эффектах финастерида, начиная от импотенции, заканчивая слабоумием.

Иногда кажется что начиная его прием, одни люди списывают любое свое заболевание именно на него, в то время как другие не испытывают практически никаких побочных эффектов, спустя десятилетие регулярного приема.

Побочные эффекты хорошо описанны по ссылке

Помимо преорального приема, финатсерид можно использовать наружно.

Согласно информации которая была ранее опубликованой Hasson & Wong использование финастерида наружно не вызывало каких либо побочных эффектов даже у тех пациентов, которые сообщали они при преоральном приеме, эффективность терпии при этом была достаточно очевидной. Месяц назад страница с описанием финастерида для наружного применения была удалена, а страница заказа закрыта паролем.

Некоторые производители миноксидил содержащих лосьонов, так же добавляют в состав финастерид.

А в текущий момент компания Polichem проводит клинические испытания собственной формы финастерида для наружного применения.

• Дутастерид принцип действия тот же что и у финастерида, но эффективность блокировки редуктазы всех типов выше, так же он блокирует редуктазу I типа, на которую финастерид воздействия не оказывает. Побочные эффекты аналогичны финастериду, но с несколько большей (1-5%) вероятностью. Срок полувыведения на несколько порядков выше чем у финастерида и составляет 5-6 недель.

Дутастерид не эффективно использовать наружно, однако можно использовать мезоинъекции его содержащие

Дутастерид не применяется наружно в виду молекулярной массы, слишком большой для свободного проникновения сквозь кожу. Однако если использовать инъекционный метод доставки (к примеру — мезотерапию) исследования показывают улучшения и даже заявленно об отсутсвии побочных эффектов.

Блокировка андрогенных рецепторов

Как понятно из самого названия — смысл этой терапии просто предотвратить активацию андрогенных рецепторов на скальпе. В виду того что блокируется рецептор в целом, а не отдельный гормон его активизирующий, в теории подобная терапия должна быть в несколько раз эффективнее чем блокировка ДГТ и обладать меньшим шансом возникновения побочных эффектов.

Официальных данных о сроках полувыведения нет, однако судя по дозировках на клинических испытаниях оба препараты рекомендуется использовать дважды в день, по 1 мл в 5% концентрации.

• RU58841 (PSK 3841) препарат который разрабатывался для лечения акне и АГА, применяется исключительно наружно, в виде лосьона, попадание в системный кровоток способно вызвать аналогичные дутастериду побочные эффекты, исследования и разработка препарата велись более 20 лет назад, было проведено несколько циклов клинического тестирования на людях 1. 2. результатами которых компания (по их комментариям) была довольно, но официально на рынок он так и не вышел (официально причины объявлены не были,

но существует несколько версий

1) Что по результатам клинических исследований на людях эффективность была недостаточной.

2) Что это связано с истечением времени действия монопольных патентов на препарат, что делает его коммерчески провальным а его тестирование — убыточным).

При этом препарат изготавливается в множестве частных лабораторий и применяется по собственному желанию, типичная дозировка составляет 5%

• CB-03-01 (Breezula) Принцип действия препарата аналогичен RU, по сообщениям пользователей которые использовали оба препарата — разницы в эффективности не наблюдалось. В данный момент проходит клиническое тестирование в европе в концентрациях 1% и 5% для лечения акне и АГА соответственно. Согласно результатам двойного слепого тестирования Breezula показала лучший эффект чем миноксидил, и отсутсвие систменых побочных эффектов. Препарат также продается сторонними хим компаниями несмотря на то что коммерческий запуск намечен только в следующем году.

Прочие препараты

На самом деле, они здесь не очень уместны, так как по сути не имеют отношения ни к ДГТ ни к АГА в целом, но писать о них в других статьях было бы еще более неуместно.

• Миноксидил, второй препарат одобренный FDA для лечения АГА. ПО сути своей не является лекарством от АГА, а только довольно таки эффективным стимулятором роста волос, любых волос и здоровых, и поврежденных, на скальпе, на теле, везде. Миноксидил эффективен исключительно в сульфатной форме в которую он переходит за счет фермента — сульфур трансферазы, это и является основной причиной того что эффект от него проявляется не у всех и эффективность также разнится. Также существует уже активное соединения — миноксидил сульфат, которому сульфур трансфераза не требуется.
  
  Стоит упомянуть что на рынке существует огромное количество подделок (особенно «выделяется» здесь Украина, где все магазины завалены неким препаратом на основе неизвестного науке соединения minoxidiN) и лучше несколько переплатив за доставку заказывать его в проверенных западных магазинах.
  
  Использование такое же как и у предыдущих препаратов — наружно, 1мл 5% р-ра дважды в день.
• Кетоконазол содержащие шампуни, в отличии от распространенного мнения, на ДГТ не влияют (да и не могут при подобном методе нанесения, слишком высокая молекулярная масса, раствор воды и ПАВ — очень плохой метод доставки). Тем не менее эффективно подавляет патогенную микрофлору, снижая воспалительные процессы и улучшая доставку препаратов наружного применения.

Думаю этого достаточно для первого поста, если тема будет интересна, продолжу с более современными средствами и подходами.

ДУОДАРТ инструкция по применению, цена в аптеках Украины, аналоги, состав, показания | DUODART капсулы твердые компании «GlaxoSmithKline Export»

фармакодинамика. Дуодарт представляет собой комбинацию двух лекарственных средств: дутастерида, двойного ингибитора 5α-редуктазы (5 API), и тамсулозина гидрохлорида, антагониста адренорецепторов α_1a и α_1d. Эти лекарственные средства имеют взаимодополняющий механизм действия, благодаря которому происходит быстрое облегчение процесса мочеиспускания, снижаются риск острой задержки мочи и вероятность необходимости проведения хирургической операции по поводу доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

Не ожидается, что фармакодинамические эффекты фиксированной дозированной комбинации дутастерида + тамсулозина отличаются от полученных при одновременном применении дутастерида и тамсулозина как отдельных компонентов.

Дутастерид. Дутастерид подавляет активность как 1-го, так и 2-го типа изоферментов 5α-редуктазы, отвечающих за превращение тестостерона в дигидротестостерон. Дигидротестостерон является андрогеном, который в первую очередь отвечает за рост предстательной железы и развитие доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Тамсулозин подавляет активность адренорецепторов α_1a и α_1d в стромальных гладких мышцах предстательной железы и шейке мочевого пузыря. Около 75% рецепторов α₁ в предстательной железе являются рецепторами подтипа α_1a.

Тамсулозин. Тамсулозин повышает максимальную скорость тока мочи за счет снижения тонуса гладких мышц уретры и предстательной железы, устраняет обструкцию. Препарат также уменьшает выраженность симптомов раздражения и обструкции, в развитии которых существенную роль играют недержание мочи и сокращение гладких мышц нижних отделов мочевыводящих путей. Такой эффект достигается при длительной терапии. Необходимость оперативного вмешательства или катетеризации значительно снижается.

Антагонисты α₁-адренорецепторов могут снижать АД путем снижения общего периферического сопротивления. В ходе исследования влияния тамсулозина не отмечали клинически значимого снижения АД.

Фармакокинетика. Между введением комбинации дутастерид + тамсулозин и одновременным введением доз дутастерида и тамсулозина в капсулах отдельно продемонстрирована биоэквивалентность.

Исследования биоэквивалентности одноразовых доз были проведены как в состоянии натощак, так и после приема пищи. По сравнению с состоянием натощак, после приема пищи отмечали 30% снижение C_max тамсулозина в комбинации дутастерид + тамсулозин. Пища не влияла на AUC тамсулозина.

Всасывание

Дутастерид. После перорального введения однократной 0,5 мг дозы дутастерида время достижения C_max дутастерида в плазме крови составило 1–3 ч. Абсолютная биодоступность составляла около 60%. Прием пищи не влияет на биоэквивалентность дутастерида.

Тамсулозин. Тамсулозин всасывается из кишечника и является почти полностью биодоступным. Как скорость, так и степень всасывания тамсулозина снижаются, если его принимают в течение 30 мин после еды. Равномерность поглощения обеспечивается приемом Дуодарта в одно и то же время суток после приема похожей пищи. Концентрация тамсулозина в плазме крови пропорциональна дозе.

После приема однократной дозы тамсулозина после еды C_max в плазме крови достигается через 6 ч. Равновесная концентрация достигается на 5-й день многократного введения. Средняя равновесная концентрация у пациентов приблизительно на ⅔ выше концентрации после однократного введения тамсулозина. Хотя это явление отмечали у пациентов пожилого возраста, такого же результата можно ожидать и у более молодых пациентов.

Распределение

Дутастерид. Дутастерид имеет большой объем распределения (300–500 л) и высокое связывание с белками плазмы крови (>99,5%). После ежедневного введения доз концентрация дутастерида в плазме крови составляет 65% равновесной концентрации через 1 мес и около 90% — через 3 мес.

Равновесная концентрация в плазме крови, составляющая около 40 нг/мл, достигается через 6 мес введения в дозе 0,5 мг/сут. Среднее значение поступления дутастерида из плазмы крови в семенную жидкость составляет 11,5%.

Тамсулозин. У мужчин тамсулозин связывается с белками плазмы крови примерно на 99%. Объем распределения является небольшим (около 0,21/кг массы тела).

Метаболизм

Дутастерид. Дутастерид активно метаболизируется in vivo. В условиях in vitro дутастерид метаболизируется цитохромом P450 3A4 и 3A5, образуя три моногидроксилированных метаболита и один дигидроксилированный метаболит.

После перорального введения дутастерида в дозе 0,5 мг/сут до достижения равновесной концентрации 1,0–15,4% (среднее значение — 5,4%) введенной дозы дутастерида выводится с калом в неизмененном виде. Остальное количество выводится с калом в виде 4 основных метаболитов, содержащих 39; 21; 7 и 7% каждого из материалов, связанных с лекарственным средством, и 6 второстепенных метаболитов (<5% каждый). В моче человека выявлено лишь незначительное количество неизмененного дутастерида (<0,1% дозы).

Тамсулозин. Энантиомерной биоконверсии из тамсулозина гидрохлорида [R(–) изомер] в S(+) изомер у человека не происходит. Тамсулозина гидрохлорид активно метаболизируется ферментами цитохрома P450 в печени, менее 10% дозы выделяется с мочой в неизмененном виде. Но фармакокинетический профиль метаболитов у человека не установлен. Результаты исследований in vitro указывают на то, что к метаболизму тамсулозина вовлекаются ферменты CYP 3A4 и CYP 2D6, а также незначительным является участие других изоферментов CYP.

Угнетение активности ферментов, участвующих в печеночном метаболизме, может привести к усиленному действию тамсулозина. Перед выведением с мочой метаболиты тамсулозина гидрохлорида подвергаются широкому связыванию с глюкуронидом или сульфатом.

Выведение

Дутастерид. Выведение дутастерида зависит от дозы и характеризуется двумя параллельными процессами элиминации, один насыщаемый (зависящий от концентрации) и один ненасыщаемый (не зависящий от нее). При низких концентрациях в плазме крови (<3 нг/мл) дутастерид быстро выводится как зависящим, так и не зависящим от концентрации путем. При применении однократных доз ≤5 мг выявлены признаки быстрого клиренса и установлен T_½, который длится от 3 до 9 дней.

При терапевтических концентрациях после повторного введения дозы 0,5 мг/сут доминирует медленный, линейный путь выведения, а T_½ составляет около 3–5 нед.

Тамсулозин. Тамсулозин и его метаболиты выводятся преимущественно с мочой, в которой около 9% дозы присутствуют в виде неизмененного активного вещества.

После в/в или перорального введения лекарственной формы с немедленным высвобождением T_½ тамсулозина, содержащегося в плазме крови, колеблется в диапазоне 5–7 ч. Из-за фармакокинетики, регулируемой скоростью поглощения, в случае с тамсулозином в капсулах с модифицированным высвобождением настоящий T_½ тамсулозина, принятого после еды, составляет около 10 ч, а в равновесной концентрации у пациентов — около 13 ч.

Пациенты пожилого возраста

Дутастерид. Фармакокинетику дутастерида оценивали у 36 здоровых мужчин в возрасте 24–87 лет после введения однократной дозы 5 мг. Значительной зависимости действия дутастерида от возраста не выявлено, но T_½ был короче у мужчин в возрасте до 50 лет. Статистических различий в T_½ не отмечено при сравнении группы 50–69-летних испытуемых с группой исследуемых в возрасте старше 70 лет.

Тамсулозин. Перекрестное сравнительное исследование общего действия тамсулозина гидрохлорида (AUC) и T_½ указывает на то, что фармакокинетическое действие тамсулозина гидрохлорида может быть немного продолжительнее у пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами мужского пола. Собственный клиренс не зависит от связывания тамсулозина гидрохлорида с α₁-кислым гликопротеином, но снижается с возрастом, в результате чего общее действие на 40% сильнее (AUC) у пациентов в возрасте 55–75 лет по сравнению с действием у пациентов в возрасте 20–32 года.

Почечная недостаточность

Дутастерид. Влияние почечной недостаточности на фармакокинетику дутастерида не изучали. Но в моче человека оказывается <0,1% дозы дутастерида (0,5 мг) в равновесной концентрации, поэтому клинически значимого повышения концентрации дутастерида в плазме крови у пациентов с почечной недостаточностью ожидать не следует (см. ПРИМЕНЕНИЕ).

Тамсулозин. Фармакокинетику тамсулозина гидрохлорида сравнивали у 6 пациентов с почечной недостаточностью от слабой до умеренной (30≤CL_cr<70 мл/мин/1,73 м²) или от умеренной до тяжелой (10≤CL_cr <30 мл/мин/1,73 м²) степени и у 6 исследуемых с нормальным клиренсом (CL_cr<90 мл/мин/1,73 м²). В то время как в общей концентрации тамсулозина гидрохлорида в плазме крови отмечали изменение в результате переменного связывания с α₁-кислым гликопротеином, концентрация несвязанного (активного) тамсулозина гидрохлорида, а также собственный клиренс оставались относительно стабильными. Поэтому пациентам с почечной недостаточностью не требуется коррекции дозы тамсулозина гидрохлорида в капсулах. Но пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (CL_cr<10 мл/мин/1,73 м²) не исследовали.

Печеночная недостаточность

Дутастерид. Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику дутастерида не изучали (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). Поскольку дутастерид выводится преимущественно путем метаболизма, ожидается, что уровни дутастерида в плазме крови этих пациентов будут повышенными, а T_½ дутастерида будет длительным (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Тамсулозин. Фармакокинетику тамсулозина гидрохлорида сравнивали у 8 пациентов с умеренным нарушением функции печени (классификация по Чайлду — Пью: степени A и B) и у 8 участников исследования с нормальной функцией печени. В то время как изменение общей концентрации тамсулозина гидрохлорида в плазме крови отмечали в результате переменного связывания с α₁-кислым гликопротеином, концентрация несвязанного (активного) тамсулозина гидрохлорида не претерпела значительных изменений, выявлено только умеренное (32%) изменение в собственном клиренсе несвязанного тамсулозина гидрохлорида. Поэтому пациентам с умеренным нарушением функции печени не требуется коррекции дозы тамсулозина гидрохлорида. Действие тамсулозина гидрохлорида не изучали у пациентов с тяжелым нарушением функции печени.

Безопасность и клинические исследования

Сердечная недостаточность. В 4-летнем клиническом исследовании применения дутастерида в сочетании с тамсулозином для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы у 4844 мужчин (исследование CombAT) частота возникновения сердечной недостаточности (собирательное понятие) в группе комбинированной терапии (14/1610; 0,9%) была выше, чем в любой группе монотерапии дутастеридом (4/1623; 0,2%) или тамсулозином (10/1611; 0,6%).

В отдельном 4-летнем клиническом исследовании с участием 8231 мужчины в возрасте 50–75 лет с предварительными негативными данными биопсии на выявление рака предстательной железы и исходным уровнем простатспецифического антигена (PSA) 2,5–10,0 нг/мл у мужчин в возрасте 50–60 лет или 3,0–10,0 нг/мл у мужчин старше 60 лет (исследования REDUCE) установлено, что частота возникновения сердечной недостаточности у пациентов, принимавших дутастерид 0,5 мг один раз в сутки (30/4105; 0,7%), выше по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (16/4126; 0,4%). В ретроспективном анализе этого исследования показана более высокая частота сердечной недостаточности у пациентов, принимавших дутастерид и блокатор α-адренорецепторов одновременно (12/1152; 1,0%), по сравнению с субъектами, получавшими дутастерид без блокатора α-адренорецепторов (18/2953; 0,6%), плацебо и блокатор α-адренорецепторов (1/1399; <0,1%) или плацебо без блокатора α-адренорецепторов (15/2727; 0,6%). Причинной взаимосвязи между применением дутастерида (самостоятельно или в комбинации с α-блокаторами) и возникновением сердечной недостаточности установлено не было (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Рак предстательной железы и низкодифференцированные опухоли. В 4-летнем исследовании, в котором изучали действие дутастерида по сравнению с плацебо, у 8231 мужчины в возрасте 50–75 лет с предварительными негативными данными биопсии на выявление рака предстательной железы и исходным уровнем PSA 2,5–10,0 нг/мл у мужчин в возрасте 50–60 лет или 3,0–10,0 нг/мл у мужчин в возрасте старше 60 лет (исследования REDUCE) 6706 субъектам проведена игольная биопсия предстательной железы (обязательная по первичному протоколу), данные которой использованы для анализа дифференцирования по шкале Глисона. В исследовании выявлено 1517 пациентов с диагнозом рака предстательной железы. Большинство опухолей предстательной железы (70%), выявленных с помощью биопсии, в обеих группах лечения имели высокий уровень дифференцирования (5–6 баллов по шкале Глисона).

В группе дутастерида зарегистрировано более высокую частоту (n=29; 0,9%) низкодифференцированного рака предстательной железы (8–10 баллов по шкале Глисона) по сравнению с группой плацебо (n=19; 0,6%) (p=0,15). В первые 2 года исследования количество пациентов с раком предстательной железы с показателем 8–10 баллов по шкале Глисона была одинаковой в группе дутастерида (n=17; 0,5%) и в группе плацебо (n=18; 0,5%). В течение 3–4-го годов исследования большее количество случаев рака предстательной железы с показателем 8–10 баллов по шкале Глисона зарегистрировано в группе дутастерида (n=12; 0,5%) по сравнению с группой плацебо (n=1; <0,1%) (p=0,0035). Нет данных о влиянии на риск развития рака предстательной железы у мужчин, принимающих дутастерид более 4 лет. Процент пациентов с диагнозом рака предстательной железы с показателем 8–10 баллов по шкале Глисона сохранялся постоянным в разные периоды исследования (1–2-й годы, 3–4-й годы) в группе дутастерида (0,5% в каждый период), в то время как в группе плацебо процент пациентов с низкодифференцированным раком предстательной железы (8–10 баллов по шкале Глисона) был ниже в 3–4-й годы, чем в 1–2-й годы (<0,1 и 0,5% соответственно) (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Не было никакой разницы в частоте случаев рака предстательной железы с показателем 7–10 баллов по шкале Глисона (p=0,81).

В 4-летнем клиническом исследовании лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы (CombAT), где первичным протоколом не была предусмотрена обязательная биопсия и все диагнозы рака предстательной железы установлены на основании биопсии по показаниям, частота случаев рака предстательной железы с показателем 8–10 баллов по шкале Глисона составляла 0,5% (n=8) в группе дутастерида, 0,7% (n=11) — в группе тамсулозина и 0,3% (n=5) — в группе комбинированной терапии.

Связь между применением дутастерида и возникновением низкодифференцированного рака предстательной железы остается невыясненной.

Рак грудной железы у мужчин. 2 контролируемых эпидемиологических исследования, одно проведено в США (n=339 случаев рака грудной железы и n=6780 в группе контроля), а другое в Великобритании (n=398 случаев рака грудной железы и n=3930 в группе контроля) в базах данных здравоохранения, не показали никакого увеличения риска развития рака грудной железы у мужчин при применении ингибиторов 5α-редуктазы. Результаты первого исследования не выявили положительной взаимосвязи с раком грудной железы (относительный риск для ≥1 года применения до установления диагноза рака грудной железы по сравнению с <1 года применения: 0,70: 95% ДИ 0,34, 1,45). Во втором исследовании, оцененный относительный риск рака грудной железы, связанный с применением ингибиторов 5α-редуктазы по сравнению с отсутствием применения составлял 1,08: 95% ДИ 0,62, 1,87).

Причинной взаимосвязи между случаями рака грудной железы у мужчин и длительным применением дутастерида не установлено.

лечение умеренных и тяжелых симптомов доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Снижение риска возникновения острой задержки мочи и необходимости хирургического вмешательства у пациентов с умеренными и тяжелыми симптомами доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

взрослые (включая пациентов пожилого возраста). Рекомендуемая доза Дуодарта — 1 капсула (0,5 мг/0,4 мг) в сутки. Препарат принимают перорально через 30 мин после еды и в одно и то же время. Капсулу следует глотать целиком, не открывая и не разжевывая, поскольку при контакте с содержимым капсулы возможно раздражение слизистой оболочки рта и глотки.

Дуодарт можно применять для замещения комбинированной терапии дутастеридом и тамсулозина гидрохлоридом с целью облегчения лечения.

Замена Дуодартом дутастерида или тамсулозина гидрохлорида при монотерапии возможна, если это клинически обосновано.

Почечная недостаточность. Фармакокинетику дутастерида-тамсулозина у больных с почечной недостаточностью не изучали. Изменять дозу препарата для лечения таких больных не требуется (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Фармакокинетика).

Печеночная недостаточность. Фармакокинетику дутастерида + тамсулозина у больных с печеночной недостаточностью не изучали, поэтому препарат следует применять с осторожностью при легкой и умеренной печеночной недостаточности (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Фармакокинетика). Больным с тяжелой печеночной недостаточностью препарат противопоказан (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Дети. Применение противопоказано.

препарат не применяют для лечения женщин и детей (см. Применение в период беременности и кормления грудью). Препарат противопоказан пациентам с повышенной чувствительностью к дутастериду, другим ингибиторам 5α-редуктазы, тамсулозину (включая тамсулозин-индуцированный ангионевротический отек), другим компонентам препарата или к сое и арахису. Препарат противопоказан пациентам, имеющим в анамнезе ортостатическую гипотензию. Препарат противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

клинические исследования применения Дуодарта не проводились, однако продемонстрирована биоэквивалентность Дуодарта и сочетанного применения дутастерида и тамсулозина. Информация об одновременном применении получена из исследования CombAT (комбинация Аводарта и тамсулозина), в котором сравнивали комбинации дутастерида в дозе 0,5 мг и тамсулозина 0,4 мг 1 раз в сутки в течение 4 лет или монотерапию этими препаратами.

Информация о побочных эффектах для каждого компонента отдельно (дутастерид и тамсулозин) приведена ниже. Не обо всех побочных реакциях, которые отмечали при применении каждого компонента отдельно, сообщали при приеме Дуодарта, и поэтому информация о побочных реакциях при применении отдельных компонентов Дуодарта также включена в данную инструкцию.

По данным 4-летнего исследования CombAT, доля побочных реакций, определенных исследователями в течение 1-го, 2-го, 3-го и 4-го года лечения, изменялась соответственно: 22; 6; 4 и 2% при комбинированной терапии дутастерид + тамсулозин; 15; 6; 3 и 2% — при монотерапии дутастеридом; 13; 5; 2 и 2% — при монотерапии тамсулозином. Более высокий процент побочных реакций в группе получавших комбинированную терапию в течение 1-го года лечения обусловлен высокими показателями репродуктивных нарушений, а именно нарушением эякуляции, выявленным в группе.

Побочные реакции, возникавшие с частотой ≥1% в течение первого года применения, по данным исследовательских анализов CombAT, REDUCE, а также клинических исследований монотерапии компонентами Дуодарта, приведены в таблице.

Информация о побочных реакциях тамсулозина основывается на данных, доступных на соответствующих медицинских ресурсах. Частота их возникновения может повышаться при одновременном применении дутастерида и тамсулозина.

Частота возникновения побочных реакций, выявленных в клинических исследованиях: часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000). Побочные реакции, классифицированные по классам систем органов, представлены в порядке убывания их степени тяжести.

^aДутастерид + тамсулозин: в исследовании CombAT частота этих побочных реакций снижается с каждым последующим годом с 1-го до 4-го.

^bИз исследований монотерапии доброкачественной гиперплазии предстательной железы дутастеридом.

^cИз основной информации по безопасности тамсулозина для стран ЕС.

^dИсследование REDUCE.

¹Собирательное понятие «сердечная недостаточность» включает в себя застойную сердечную недостаточность, сердечную недостаточность, недостаточность левого желудочка, острую сердечную недостаточность, кардиогенный шок, острую недостаточность левого желудочка, недостаточность правого желудочка, острую недостаточность правого желудочка, недостаточность желудочка, кардиопульмональную недостаточность, застойную кардиопатию.

²Включая гиперестезию и увеличение грудных желез.

³Побочные реакции, связанные с нарушением сексуальной функции, ассоциируются с лечением дутастеридом (включая монотерапию и комбинацию с тамсулозином). Эти побочные реакции могут продолжаться после прекращения лечения. Роль дутастерида в их продолжительности неизвестна.

Данные постмаркетинговых исследований. В постмаркетинговом наблюдении побочные реакции фиксировались из спонтанных сообщений, поэтому точная частота таких реакций неизвестна.

Монотерапия дутастеридом

Нарушения со стороны иммунной системы: частота неизвестна — аллергические реакции, включая сыпь, зуд, крапивницу, локализованный отек и ангионевротический отек.

Нарушения со стороны психики: частота неизвестна — депрессия.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: редко — алопеция (главным образом потеря волос на теле), гипертрихоз.

Нарушения со стороны репродуктивной системы и грудных желез: частота неизвестна — тестикулярная боль и отек.

Монотерапия тамсулозином. По данным постмаркетингового наблюдения во время операции по поводу катаракты и глаукомы у некоторых пациентов, ранее получавших блокаторы α₁-адренорецепторов, включая тамсулозин, отмечен интраоперационный синдром атонической радужки (ICAP, вариант синдрома узкого зрачка) (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Во время пострегистрационного применения были дополнительные сообщения о случаях фибрилляции предсердий, аритмии, тахикардии, одышки, носовых кровотечений, нарушений зрения, в том числе в виде снижения его остроты, полиморфной эритемы, эксфолиативного дерматита и сухости в полости рта, ассоциированных с применением тамсулозина.

Другие данные. В ходе клинического исследования (исследование REDUCE) у мужчин, лечившихся дутастеридом, отмечалась высокая частота возникновения рака предстательной железы (по шкале Глисона 8–10 баллов) по сравнению с группой плацебо (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА). Причинной связи между применением дутастерида и возникновением рака предстательной железы высокой градации по Глисону не установлено.

По данным клинических исследований и постмаркетинговых наблюдений, были сообщения о случаях рака грудной железы у мужчин (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

комбинированную терапию назначают после тщательного анализа соотношения польза/риск в связи с потенциальным повышением риска развития побочных реакций (включая сердечную недостаточность) и изучения вариантов альтернативного лечения, включая монотерапию.

Побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы. По данным двух 4-летних клинических исследований, частота возникновения сердечной недостаточности (комбинированный термин для всех сообщений, главным образом сердечной недостаточности и застойной сердечной недостаточности) была выше среди субъектов, которые лечились комбинацией дутастерида с блокаторами α-адренорецепторов, главным образом тамсулозином, по сравнению с субъектами, которые не лечились такой комбинацией. Частота сердечной недостаточности была низкой (≤1%) и вариабельной в пределах этих исследований. Диспропорции в частоте возникновения сердечно-сосудистых побочных явлений нет ни в одном из исследований. Причинной взаимосвязи между применением дутастерида (самостоятельно или в комбинации с блокаторами α-адренорецепторов) и возникновением сердечной недостаточности не установлено (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).

Проведен метаанализ 12 рандомизированных плацебо- или сравнительных контролируемых клинических исследований (n=18802), в котором оценивали риск развития побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы при применении дутастерида (по сравнению с контрольной группой). Не установлено устойчивого статистически значимого повышения риска сердечной недостаточности (RR 1,05; 95% ДИ 0,71–1,57), острого инфаркта миокарда (RR 1,00; 95% ДИ 0,77–1,30) или инсульта (RR 1,20; 95% ДИ 0,88–1,64).

Рак предстательной железы и опухоли высокой степени градации по Глисону (низкодифференцированные). В ходе 4-летнего клинического исследования >8000 мужчин в возрасте 50–75 лет с предыдущей отрицательной биопсией на рак предстательной железы и фоновым уровнем PSA 2,5–10,0 нг/мл (исследования REDUCE) у 1517 мужчин был диагностирован рак предстательной железы. Отмечалась высокая частота возникновения рака предстательной железы дифференцированием 8–10 баллов по шкале Глисона в группе дутастерида (n=29; 0,9%) по сравнению с группой плацебо (n=19; 0,6%). Причинной взаимосвязи между применением дутастерида и возникновением низкодифференцированного рака предстательной железы не установлено. Клиническая значимость цифрового дисбаланса не установлена.

Мужчины, которые применяют Дуодарт, должны регулярно проходить обследование по определению риска развития рака предстательной железы, включая тест на простатспецифический антиген.

В дополнительном последовательном 2-летнем наблюдении оригинальных пациентов с применением дутастерида в качестве химической профилактики (исследования REDUCE) установлена низкая частота новых случаев рака предстательной железы (группа дутастерида [n=14; 1,2%]) и группа плацебо [n=7; 0,7%]) с отсутствием новых идентифицированных случаев рака предстательной железы дифференцированием 8–10 баллов по шкале Глисона.

Длительное последовательное (до 18 лет) наблюдение пациентов из клинического исследования с применением другого ингибитора 5α-редуктазы (финастерида) в качестве химической профилактики не показало статистически значимой разницы между группами финастерида и плацебо в частотах общей выживаемости (HR1,02; 95% ДИ 0,97–1,08) или выживаемости после диагностирования рака предстательной железы (HR1,01; 95% ДИ 0,85–1,20).

Влияние на простатспецифический антиген (PSA). Концентрация PSA предстательной железы является важным компонентом скринингового процесса для выявления рака предстательной железы. Дутастерид способен снижать уровень PSA в плазме крови у больных примерно на 50% через 6 мес лечения.

Пациенты, принимающие Дуодарт, должны иметь новый исходный уровень PSA, установленный через 6 мес после лечения этим препаратом. Впоследствии этот уровень рекомендуется проверять регулярно. Любое подтвержденное повышение уровня PSA от минимального уровня при применении Дуодарта может быть свидетельством наличия рака предстательной железы или несоблюдения режима лечения Дуодартом и требует тщательного изучения, даже если показатели PSA находятся в пределах нормы у мужчин, не лечившихся ингибиторами 5α-редуктазы. При интерпретации показателей PSA у больных, которые лечатся Дуодартом, следует учитывать предыдущие показатели PSA для сравнения.

Применение Дуодарта не влияет на уровень PSA для диагностики рака предстательной железы после установления его нового исходного уровня.

Общий уровень плазменного PSA возвращается к исходному уровню в течение 6 мес после прекращения лечения.

Соотношение же свободного PSA и общего его уровня остается постоянным даже при лечении Дуодартом. Если для определения рака предстательной железы врач решит использовать процент свободного PSA у больного, который лечится Дуодартом, коррекции значения свободного PSA не требуется.

Перед началом курса лечения Дуодартом и периодически во время лечения пациентам с доброкачественной гиперплазией предстательной железы следует проводить пальцевое ректальное обследование, а также применять другие методы выявления рака предстательной железы.

Почечная недостаточность. Лечение больных с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <10 мл/мин) следует проводить с осторожностью, поскольку фармакокинетику дутастерида у таких больных не изучали.

Артериальная гипотензия. Подобно другим блокаторам α₁-адренорецепторов, ортостатическая гипотензия может возникнуть у пациентов, лечившихся тамсулозином, которая в редких случаях может привести к синкопе.

При первых признаках ортостатической гипотензии (головокружение, слабость) пациентов, начавших лечение Дуодартом, следует посадить на стул или уложить на кровать до исчезновения симптомов.

Следует соблюдать осторожность при сочетанном применении α-адреноблокаторов, включая тамсулозин, и ингибиторов 5-фосфодиэстеразы. α-адреноблокаторы и ингибиторы 5-фосфодиэстеразы являются вазодилататорами и могут снижать АД. Сочетанное применение этих двух классов лекарственных средств может потенциально вызвать симптоматическую артериальную гипотензию (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Интраоперационный синдром атонической радужки. Во время операции по поводу катаракты и глаукомы у некоторых пациентов, ранее получавших тамсулозин, отмечен интраоперационный синдром атонической радужки (вариант синдрома узкого зрачка). Интраоперационный синдром атонической радужки может привести к увеличению количества глазных осложнений во время операции. Поэтому лечение Дуодартом не рекомендуется пациентам, которым запланирована операция по поводу катаракты.

При предоперационном обследовании хирург-офтальмолог и его бригада должны выяснить, назначали пациенту ранее или принимает ли он сейчас Дуодарт, что позволит прогнозировать возможное развитие интраоперационного синдрома атонической радужки во время операции.

Получены единичные сообщения о положительном эффекте отмены тамсулозина за 1–2 нед до операции по поводу катаракты и глаукомы, однако преимущества и сроки прекращения лечения до операции по поводу катаракты и глаукомы не установлены.

Негерметичные капсулы. Дутастерид абсорбируется через кожу, поэтому женщины и дети должны избегать контакта с негерметичными капсулами. Если жидкость из капсулы попала на кожу, ее следует немедленно смыть водой с мылом.

Ингибиторы СYP 3A4 и CYP 2D6. Сочетанное применение тамсулозина гидрохлорида с сильными ингибиторами CYP 3A4 (например кетоконазолом) или в меньшей степени — с сильными ингибиторами CYP 2D6 (например пароксетином) может увеличивать концентрацию тамсулозина (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Поэтому не рекомендуется применять тамсулозин у пациентов, лечащихся сильными ингибиторами CYP 3A4, и рекомендуется с осторожностью применять тамсулозин у пациентов, лечащихся умеренными ингибиторами CYP 3A4 (например эритромицин), сильными или умеренными ингибиторами CYP 2D6, комбинацией обоих CYP 3A4 и CYP 2D6 ингибиторов, или у пациентов со слабым метаболизмом CYP 2D6.

Печеночная недостаточность. Влияние Дуодарта на пациентов с печеночной недостаточностью не изучали. Лечение Дуодартом больных с легкой или средней печеночной недостаточностью следует проводить с осторожностью (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, Фармакокинетика).

Вспомогательные вещества. Дуодарт содержит краситель Sunset Yellow (E110), который может вызвать аллергические реакции.

Рак грудной железы у мужчин. Сообщалось о редких случаях рака грудной железы у мужчин во время клинических исследований и в постмаркетинговый период. При этом эпидемиологические исследования указывают на отсутствие повышения риска развития рака грудной железы у мужчин при применении ингибиторов 5α-редуктазы. Врачи должны предупредить своих пациентов о необходимости немедленно сообщать о любых изменениях в ткани грудной железы, например выделения из соска или припухлость.

Применение в период беременности и кормления грудью. Дуодарт противопоказан для лечения женщин. Исследований по изучению влияния Дуодарта на беременность, лактацию и фертильность не проводили. Далее предоставляется информация о применении каждого компонента отдельно.

Фертильность. Дутастерид влияет на характеристики эякулята (уменьшение количества сперматозоидов, объема эякулята и подвижности сперматозоидов). Не исключен риск снижения мужской фертильности.

Оценку влияния тамсулозина гидрохлорида на количество сперматозоидов или их функцию не проводили.

Беременность. Как и в случае с другими ингибиторами 5α-редуктазы, дутастерид препятствует превращению тестостерона в дигидротестостерон, что может тормозить развитие наружных половых органов у плода мужского пола. Незначительное количество дутастерида выявлено в эякуляте при проведении исследования. Неизвестно, влияет ли дутастерид, попавший в организм женщины с семенем мужчины, который лечится Дуодартом, на плод мужского пола.

Как и в случае с другими ингибиторами 5α-редуктазы, рекомендуется пользоваться презервативом во время полового контакта в случае, если женщина беременна, а мужчина принимает Дуодарт, с целью предотвращения попадания семени в организм женщины.

Нет доказательств того, что введение тамсулозина гидрохлорида беременным самкам крыс и кроликов в дозах, превышающих терапевтические, негативно влияет на плод.

Кормление грудью. Неизвестно, проникает ли дутастерид и тамсулозин в грудное молоко женщины.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Исследований по изучению влияния Дуодарта на способность управлять автотранспортом или другими механизмами не проводилось. Однако пациенты должны быть проинформированы о возможном возникновении симптомов, связанных с ортостатической артерильной гипотензией, а именно — головокружения при применении препарата.

исследований взаимодействия препарата Дуодарт с другими лекарственными средствами не проводили. Ниже представлена имеющаяся информация об отдельных ингредиентах.

Дутастерид. Для ознакомления с информацией о снижении уровней PSA в плазме крови при лечении дутастеридом и рекомендациями относительно выявления рака предстательной железы см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ.

Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику дутастерида

Применение одновременно с ингибиторами CYP 3A4 и/или P-гликопротеином. Дутастерид преимущественно выводится путем метаболизма. Исследования in vitro показывают, что катализаторами метаболизма являются CYP 3A4 и CYP 3A5. Официальных исследований взаимодействия с активными ингибиторами CYP 3A4 не проводили. Однако в исследовании популяционной фармакокинетики концентрация дутастерида в плазме крови была в среднем в 1,6–1,8 раза выше у небольшого количества пациентов, одновременно принимавших верапамил или дилтиазем (умеренные ингибиторы CYP 3A4 и ингибиторы P-гликопротеина), чем у других пациентов.

При длительном применении комбинации дутастерида с лекарственными средствами, являющимися сильнодействующими ингибиторами фермента CYP 3A4 (например ритонавир, индинавир, нефазодон, итраконазол, кетоконазол, принимаемые перорально), концентрация дутастерида может повышаться в плазме крови. Дальнейшее ингибирование 5α-редуктазы при усиленном действии дутастерида маловероятно. Но возможно снижение частоты введения доз дутастерида в том случае, если выявлены побочные эффекты. Следует отметить, что в случае подавления активности фермента длительный T_½ может стать еще больше, и сопутствующая терапия может в таком случае продолжаться более 6 мес до того, как будет достигнута новая равновесная концентрация.

Введение 12 г колестирамина через час после однократной дозы 5 мг дутастерида не влияло на фармакокинетику дутастерида.

Влияние дутастерида на фармакокинетику других лекарственных средств. В небольшом исследовании (n=24) продолжительностью в 2 нед с участием здоровых мужчин дутастерид (0,5 мг/сут) не влиял на фармакокинетику тамсулозина или теразозина. В этом исследовании также не выявлено признаков фармакодинамического взаимодействия.

Дутастерид не влияет на фармакокинетику варфарина или дигоксина. Это указывает на то, что дутастерид не ингибируется/не индуцирует активность фермента CYP 2C9 или P-гликопротеина-переносчика. Данные исследований взаимодействия in vitro указывают на то, что дутастерид не ингибируется ферментами CYP 1A2, CYP 2D6, CYP 2C9, CYP 2CI9 или CYP 3A4.

Тамсулозин. Одновременное применение тамсулозина гидрохлорида с лекарственными средствами, которые могут снижать АД, в том числе вместе с обезболивающими препаратами, ингибиторами 5-фосфодиэстеразы и другими блокаторами α₁-адренорецепторов, может теоретически приводить к усилению гипотензивного действия. Дутастерид + тамсулозин не следует применять в комбинации с другими блокаторами α₁-адренорецепторов.

Одновременное применение тамсулозина гидрохлорида и кетоконазола (сильного ингибитора CYP 3A4) увеличивает C_max и AUC тамсулозина гидрохлорида в 2,2 и 2,8 раза соответственно.

Сочетанное применение тамсулозина гидрохлорида и пароксетина (сильного ингибитора CYP 2D6) увеличивает C_max и AUC тамсулозина гидрохлорида в 1,3 и 1,6 раза соответственно. Аналогичное повышение ожидается у пациентов со слабым метаболизмом CYP 2D6 по сравнению с пациентами с интенсивным метаболизмом при сочетанном применении с сильными ингибиторами CYP 3A4.

Эффект сочетанного применения обоих ингибиторов CYP 3A4 и ингибиторов CYP 2D6 с тамсулозином клинически не исследовался, однако потенциально может существенно повышаться концентрация тамсулозина (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Одновременное применение тамсулозина гидрохлорида (0,4 мг) и циметидина (400 мг каждые 6 ч в течение 6 дней) приводило к снижению клиренса (26%) и увеличению AUC (44%) тамсулозина гидрохлорида. Дутастерид + тамсулозин следует с осторожностью применять в комбинации с циметидином.

Исчерпывающих исследований взаимодействия тамсулозина гидрохлорида и варфарина не проводили. Результаты ограниченного количества исследований in vitro и in vivo являются недостаточными. Следует соблюдать осторожность при одновременном лечении варфарином и тамсулозина гидрохлоридом.

Не выявлено взаимодействия при введении тамсулозина гидрохлорида одновременно с атенололом, эналаприлом, нифедипином или теофиллином. Одновременное применение фуросемида приводит к снижению уровня тамсулозина в плазме крови, но, поскольку эти уровни остаются в пределах нормы, коррекции дозы не требуется.

В условиях in vitro диазепам, трихлорметиазид, хлормадинон, амитриптилин, диклофенак, глибенкламид, симвастатин не изменяют свободную фракцию тамсулозина в плазме крови человека. Тамсулозин также не изменяет свободные фракции диазепама, пропранолола, трихлорметиазида и хлормадинона.

Никакого влияния на уровни печеночного метаболизма не отмечено во время исследований in vitro с микросомальными фракциями печени (показательна система связанных с цитохромом P450 ферментов, которые метаболизируют лекарственные средства) с применением амитриптилина, сальбутамола и глибенкламида. Однако диклофенак может повышать скорость выведения тамсулозина.

данных о случаях передозировки препарата нет. Далее предоставляется информация о применении каждого компонента отдельно.

Дутастерид. По данным клинических исследований, у волонтеров разовые дозы дутастерида до 40 мг/сут (в 80 раз выше терапевтической) в течение 7 дней не вызвали беспокойства с точки зрения безопасности их применения. Во время клинических исследований применяли дозы дутастерида по 5 мг/сут в течение 6 мес без появления дополнительных побочных реакций по сравнению с применением дутастерида в дозе 0,5 мг/сут.

Специфического антидота нет, поэтому в случае возможной передозировки следует проводить симптоматическую и поддерживающую терапию.

Тамсулозин. Поступали сообщения об острой передозировке тамсулозина гидрохлорида в дозе 5 мг, в результате которой зафиксированы острая артериальная гипотензия (систолическое АД 70 мм рт. ст.), рвота и диарея, которые устранили инфузией жидкости, после чего пациент почувствовал облегчение в тот же день. При острой артериальной гипотензии, возникающей после передозировки тамсулозина гидрохлорида, следует обеспечить поддержку деятельности сердечно-сосудистой системы. В таком случае пациенту следует принять горизонтальное положение, чтобы восстановить АД и нормализовать ЧСС. Если это не помогает, следует назначить плазмозамещающие средства, а в случае необходимости — сосудосуживающие средства. Необходимо контролировать функцию почек и проводить общую поддерживающую терапию. Диализ может оказаться неэффективным, поскольку тамсулозина гидрохлорид почти полностью связывается с белками плазмы крови.

При передозировке для предотвращения абсорбции у пациента необходимо вызвать рвоту. Если препарат принят в высоких дозах, необходимо провести промывание желудка, дать активированный уголь и слабительное, например сульфат натрия.

при температуре не выше 25 °C.

Информация для профессиональной деятельности медицинских и фармацевтических работников.

Полную инструкцию по медицинскому применению препарата Вы можете получить, обратившись в ООО «ГлаксоСмитКляйн Фармасьютикалс Украина»: 02152, Киев, просп. Павла Тычины, 1В, тел.: (044) 585-51-85, www.ua.gsk.com. Сообщить о нежелательном явлении Вы можете в ООО «ГлаксоСмитКляйн Фармасьютикалс Украина» по тел.: (044) 585-51-85 или e-mail: [email protected], сообщить о жалобе на качество препарата Вы можете по тел.: (044) 585-51-85, +38 (050) 381-43-49 или е-mail: [email protected] Торговые марки принадлежат или используются по лицензии группой компаний GSK.

©2018 Группа компаний GSK или их лицензиар.

UA/VAL/0009/18.12.30

Дата добавления: 30.05.2021 г.

Сравнение клинических испытаний с финастеридом и дутастеридом

Rev Urol. 2004; 6 (Дополнение 9): S31 – S39.

Отделение урологии Королевского университета, Кингстон, Онтарио, Канада

Эта статья цитируется в других статьях в PMC.

Abstract

Финастерид избирательно ингибирует изофермент 2 типа 5α-редуктазы (5AR) (фермент, ответственный за превращение тестостерона в дигидротестостерон [DHT]), тогда как дутастерид подавляет 5AR как 1-го, так и 2-го типа.Общие выводы относительно различий и сходства этих двух агентов с точки зрения фармакологического эффекта, безопасности и эффективности можно сделать на основе оценки краткосрочных сравнительных исследований и аналогичных, но несравнительных долгосрочных исследований. Терапия дутастеридом значительно снижает уровень ДГТ в сыворотке крови, чем финастерид. У мужчин с доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ) лечение любым агентом приводит к аналогичному уменьшению объема предстательной железы, скорости потока и улучшению симптомов, а также к аналогичному снижению долгосрочного риска развития ДГПЖ с точки зрения прогрессирования симптомов и острой задержки мочи (ОЗМ). ) и хирургии, связанной с аденомой простаты.Клинически значимых различий между профилями нежелательных явлений дутастерида и финастерида не наблюдается. Хотя слабые доказательства предполагают разницу в начале клинического улучшения, доступные данные несравнительных исследований не подтверждают этот вывод. Пациенты с симптоматической ДГПЖ, получающие дутастерид или финастерид в виде монотерапии или комбинированной терапии с альфа-блокаторами, могут ожидать значительного уменьшения размера предстательной железы, улучшения симптомов и снижения риска прогрессирования с точки зрения долгосрочных неблагоприятных исходов.

Ключевые слова: Дутастерид, Финастерид, 5α-редуктаза, Доброкачественная гиперплазия предстательной железы, Лечебная терапия, Дигидротестостерон

Дутастерид и финастерид являются конкурентными ингибиторами 4-аза-стероидов 5α-редуктазы (5AR), фермента, ответственного за превращение тестостерона в дигидротестостерон (ДГТ). Финастерид избирательно ингибирует изофермент 2 типа, тогда как дутастерид подавляет 5AR как 1-го, так и 2-го типа (). Доступны прямые клинические исследования по сравнению дутастерида и финастерида для оценки фармакологических параметров, времени до наступления клинического эффекта, а также краткосрочной клинической эффективности и безопасности; тем не менее, несравнительные испытания также должны быть оценены, чтобы сравнить долгосрочную эффективность и безопасность этих двух агентов.Поскольку такие клинические исследования ранее не проводились, в этом обзоре будут описаны различия и сходства между этими двумя агентами в том, как они влияют на размер простаты, скорость потока, симптомы, риск прогрессирования (включая острую задержку мочи [AUR] в хирургии), и безопасность путем сравнения имеющихся сравнительных и несравнительных данных клинических исследований.

Ингибиторы 2 5α-редуктазы (5ARI), дутастерид и финастерид, подавляют дигидротестостерон (DHT), подавляя превращение тестостерона в DHT.Финастерид подавляет только изофермент 5AR типа 2, тогда как дутастерид, единственный двойной 5ARI, избирательно ингибирует изоферменты 5AR как 1-го, так и 2-го типа. Данные Bartsch G et al. ¹

Фармакологические сравнения

Существуют два изофермента 5AR: тип 1 и тип 2. ¹ Тип 1 наиболее распространен в печени и коже, но в меньшей степени обнаруживается также и в простате. Это также доминирующая изоформа в сальных железах. Тип 2 является доминирующим изоферментом простаты и минимально присутствует в печени и коже.Их основная функция — преобразовывать тестостерон в ДГТ. Доказано, что финастерид избирательно ингибирует изофермент 2 типа, тогда как дутастерид конкурентно ингибирует обе формы фермента. Это важно, потому что ДГТ является первичным андрогеном и считается важным в развитии и прогрессировании доброкачественной гиперплазии простаты (ДГП). ²

Результаты фазы II, двойного слепого, плацебо-контролируемого, сравнительного исследования диапазона доз дутастерида и финастерида ясно продемонстрировали, что подавление сывороточного DHT было значительно больше при применении дутастерида (0.5 мг в сутки), чем финастерид (5 мг в сутки). ³ Среднее снижение исходной концентрации ДГТ у пациентов, получавших 0,5 мг дутастерида в день, составило 94,7 ± 3,3%, а для пациентов, получающих финастерид 5 мг в день, составило 70,8 ± 18,3%, соответственно ( P <0,001) (). В несравнительных клинических исследованиях длительная терапия дутастеридом (0,5 мг в день) в течение до 2 лет у пациентов с ДГП приводила к медиане снижения уровня ДГТ в сыворотке на 93%. ⁴ Напротив, терапия финастеридом (5 мг в день) подавляла сывороточные концентрации ДГТ примерно на 70% в течение периода до 4 лет у пациентов с ДГП. ⁵ Эти наблюдения поднимают вопрос, приводят ли фармакологические различия в подавлении DHT между селективным и двойным ингибитором 5AR к клинически значимым различиям в лечении ДГП.

Сравнительная оценка дутастерида и финастерида в фазе II в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании четко демонстрирует, что подавление сывороточного дигидротестостерона (ДГТ) значительно больше при применении дутастерида (0,5 мг в день), чем при применении финастерида (5 мг в день).Данные Clark RV et al. ³

Краткосрочная клиническая эффективность

Теоретическая ценность снижения DHT при ДГП была подтверждена в 2-летних плацебо-контролируемых двойных слепых испытаниях, оценивающих финастерид у пациентов с симптомами ДГПЖ и увеличенными предстательными железами, определенными пальцевое ректальное исследование. ⁶ Эти испытания (которые привели к одобрению финастерида Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США в 1992 г.) продемонстрировали, что ингибирование 5AR привело к уменьшению исходного объема простаты, улучшению скорости потока мочи и уменьшению симптомов. по сравнению с плацебо у пациентов с ДГПЖ.Одно рандомизированное двойное слепое исследование с активным контролем (Международное сравнительное исследование увеличенной простаты), в котором сравнивали 12 месяцев дутастерида и финастерида, было проведено в Европе и Канаде для выполнения требований европейской регистрации. ⁷ Хотя основной целью исследования было изменение исходного объема простаты на 1 год, были получены другие данные по эффективности, безопасности и переносимости. В течение 12 месяцев 1630 пациентов с ДГПЖ были рандомизированы для лечения либо дутастерида 0,5 мг в день (n = 813), либо финастерида в дозе 5 мг в день (n = 817).В общей сложности 1454 пациента завершили 12-месячную двойную слепую фазу (719 дутастерид, 88% и 735 финастерид, 90%). ⁸ Данные этого сравнительного исследования не были представлены на международных встречах.

Для лечения популяции объем простаты был уменьшен по сравнению с исходным уровнем как в группе дутастерида, так и в группе финастерида на 12-м месяце. Различия между двумя препаратами не были статистически значимыми. Дутастерид давал количественно, но не статистически значимое улучшение симптомов и скорости мочеиспускания по сравнению с финастеридом.Наиболее частые нежелательные явления, связанные с приемом лекарств, как и ожидалось, носили сексуальный характер и перечислены в. Хотя у пациентов, получавших дутастерид, было меньше побочных эффектов сексуального характера, связанных с лекарственными препаратами, чем у финастерида (17% в группе дутастерида по сравнению с 20% пациентов, получавших финастерид), существенных различий между двумя препаратами не было. ⁸ Как подтверждают более длительные испытания дутастерида и финастерида, большинство побочных эффектов произошло в течение первого года, а некоторые из них привели к исключению пациентов из исследования (5% пациентов, получавших дутастерид, и 4% пациентов, получавших финастерид).В целом дутастерид и финастерид имели схожий профиль безопасности. Эти результаты особенно важны, поскольку это исследование представляет собой единственные данные за год, сравнивающие финастерид и дутастерид в ходе непосредственного сравнительного исследования.

Таблица 1

Наиболее частые нежелательные явления, связанные с приемом лекарств, отмеченные в EPICS

Результаты 3- Месячные проспективные и последовательные исследования, проведенные для оценки начала облегчения симптомов у мужчин, получавших дутастерид по сравнению с финастеридом, были представлены в 2004 г. Встреча Американской урологической ассоциации (AUA). ⁹ Сто двадцать мужчин с симптоматической ДГПЖ лечили дутастеридом, а затем еще 120 мужчин последовательно лечили финастеридом в течение 3 месяцев. Среди пациентов, получавших дутастерид, наблюдалось значительно большее снижение оценки симптомов AUA по сравнению с пациентами, получавшими финастерид. 43% (n = 52) пациентов испытали улучшение за 3-месячный период лечения дутастеридом по сравнению с 23% (n = 28) пациентов, получавших финастерид.Улучшение на одну единицу индекса симптомов (SI) AUA было отмечено у 30% и 18% пациентов, получавших дутастерид и финастерид, соответственно, тогда как улучшение на 2 единицы было отмечено у 12% и 4% пациентов, получавших дутастерид и финастерид. соответственно (). К сожалению, из этого исследования нельзя сделать твердые выводы, потому что это не было рандомизированным или контролируемым исследованием, и в нем изучались только первые 3 месяца долгосрочной терапии.

Трехмесячное проспективное исследование было проведено для оценки начала облегчения симптомов у пациентов, получавших дутастерид (n = 120), по сравнению с пациентами, получавшими финастерид (n = 120).Сто двадцать мужчин с симптоматической доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ) лечили дутастеридом в течение 3 месяцев, а затем еще 120 мужчин получали последовательно финастерид в течение 3 месяцев. Данные Hagerty JA et al. ⁹

Долгосрочная эффективность и безопасность

Многие исследования подтвердили, что аденома простаты является постепенно прогрессирующим заболеванием. ¹⁰ Таким образом, трудно прокомментировать потенциальные долгосрочные клинические различия в результатах лечения дутастеридом и финастеридом, изучая только данные краткосрочных исследований (а с точки зрения ДГПЖ, 1 год — это краткосрочный период).Необходимо оценить данные несравнительных долгосрочных плацебо-контролируемых исследований финастерида и дутастерида.

Долгосрочное исследование эффективности и безопасности Proscar (PLESS) ⁵ было первой долгосрочной плацебо-контролируемой оценкой ингибирования 5AR при ДГПЖ. В исследовании PLESS 3040 мужчин с симптоматической ДГПЖ и большой простатой были рандомизированы для приема финастерида (n = 1524) или плацебо (n = 1516) в течение 4 лет. Лечение финастеридом привело к значительному улучшению оценки симптомов (−3.3 в группе финастерида по сравнению с -1,0 в группе плацебо) (), а основной объем простаты снизился в группе финастерида (-18%) в первый год. Объем простаты в группе плацебо продолжал постепенно увеличиваться в среднем размере в течение 4 лет по сравнению с исходным уровнем (+ 14%) (). Через 4 года риск хирургического вмешательства, связанного с ДГПЖ, снизился на 55% () в группе финастерида по сравнению с плацебо, тогда как снижение риска возникновения ОЗМ снизилось на 57% ( P <.001) ().

Эти цифры сравнивают 4-летние результаты PLESS финастерида с 2-летними ключевыми результатами дутастерида. Вертикальная линия на графиках данных PLESS представляет двухлетнюю временную точку для целей сравнения . (A) симптом, (B) объем простаты, (C) операция, (D) острая задержка мочи. PLESS, Долгосрочное исследование эффективности и безопасности Проскара; AUA-SI, Индекс симптомов Американской урологической ассоциации; ДГПЖ, доброкачественная гиперплазия предстательной железы; TPV, общий объем простаты; ОЗМ, острая задержка мочи.Перепечатано из Roehrborn CG et al. ⁴ с разрешения Elsevier and McConnell JD et al. ⁵ Copyright © 1998 Медицинское общество Массачусетса. Все права защищены .

Основные данные оценки эффективности и безопасности дутастерида состояли из объединенного анализа 3 по существу идентичных рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследований в параллельных группах продолжительностью 2 года ⁴ , за которыми следовали 2 -летнее продление без открытия лейбла. Испытания в целом были аналогичны испытанию PLESS с финастеридом ().Различия в дизайне исследований включали большее количество пациентов в исследованиях дутастерида (n = 4325) и тот факт, что пациенты получали двойную слепую терапию только в течение 2 лет по сравнению с 4 годами в исследовании PLESS. Пациенты были исключены из испытаний дутастерида, если их сывороточные значения простат-специфического антигена (ПСА) были <1,5 мг / мл и / или их объем простаты был <30 см3. Оценка симптомов улучшилась на 3 месяца в 1 из 3 исследований и на 6 месяцев в 2 других исследованиях. По истечении 2 лет наблюдения оценка симптомов снизилась на -4.5 в группе дутастерида по сравнению с -2,3 в группе плацебо (). Объем простаты в группе дутастерида был уменьшен на -25,7% по сравнению с исходным уровнем по сравнению с увеличением объема простаты на 1,7% в группе плацебо (). Значительное уменьшение объема простаты наблюдалось через 1 месяц и продолжалось в течение 24-месячного периода (изменение объема простаты не измерялось через 1 месяц в исследовании PLESS). Через 2 года терапия дутастеридом снизила риск хирургического вмешательства, связанного с ДГПЖ, на 48% () и AUR на 57% по сравнению с плацебо ( P <.001) (). описывает сходство исходных характеристик пациентов, включенных в основное исследование, по сравнению с пациентами, включенными в исследование PLESS.

Таблица 2

Сравнение базовых входных характеристик

В исследованиях финастерида и дутастерида побочные эффекты сексуального характера, связанные с лекарственными препаратами, гинекомастия и сыпь возникали чаще в группах ингибиторов 5α-редуктазы (5ARI), чем в группах плацебо. описывает нежелательные явления, о которых сообщалось в этих испытаниях; однако испытания не были сравнительными, и поэтому могут быть значительные различия в частоте нежелательных явлений, о которых сообщают, что может отражать различия в популяциях пациентов, дизайне испытаний или даже методах сбора и кодирования нежелательных явлений.Тем не менее было очевидно, что для обоих агентов наиболее часто встречающиеся нежелательные явления, связанные с приемом лекарств, были связаны с сексуальной функцией. К ним относятся импотенция, снижение либидо, уменьшение объема эякуляции и нарушения эякуляции, а также болезненность и / или увеличение груди или гинекомастия. Для обоих агентов начало нежелательных явлений сексуального характера, связанных с приемом препарата, появилось в первый год, и не было доказательств увеличения нежелательных явлений по сравнению с плацебо после первого года терапии.Оба агента оказались достаточно безопасными и хорошо переносились.

Таблица 3

Нежелательные сексуальные явления, связанные с наркотиками

Долгосрочные дополнительные исследования

Как четырехлетнее исследование PLESS, так и двухлетнее базовое исследование дутастерида включали двухлетнее открытое продление. Оценка 2-летнего открытого продления исследования PLESS ¹¹ показала, что пациенты, которые изначально были рандомизированы для получения финастерида, продолжали испытывать стабильное уменьшение размера простаты, стойкое улучшение симптомов и прогрессивное снижение риска (AUR и хирургическое вмешательство).2-летнее открытое продление исследования дутастерида ¹² ясно продемонстрировало, что пациенты, которые продолжали принимать дутастерид в течение 4 лет, продолжали получать устойчивые и устойчивые преимущества с точки зрения размера простаты, клинических симптомов, а также снижения риска ОЗМ и хирургического вмешательства при сравнении с группой финастерида в 4-летнем исследовании PLESS.

Группа плацебо в расширенных исследованиях финастерида и дутастерида продемонстрировала аналогичные (но отсроченные по сравнению с группой лечения) клинические преимущества, сравнимые с первоначальными двухлетними результатами, полученными у пациентов, которые изначально были рандомизированы в группу финастерида или дутастерида.Этот результат дает некоторые доказательства того, что пациенты могут испытывать большее снижение риска с точки зрения ОЗМ и хирургического вмешательства при более раннем лечении по сравнению с отсроченным лечением. Эти открытые расширенные исследования подтверждают долгосрочную безопасность и переносимость дутастерида и финастерида.

Комбинированная терапия: ингибирование 5AR в сочетании с терапией α-блокаторами

Короткие одногодичные испытания комбинированной терапии по сравнению финастерида, α-блокатора, комбинации α-блокатора / финастерида и плацебо ^{13 , 14} не показали любая польза от сочетания этих 2 независимых методов терапии.Как обсуждалось ранее, оценка краткосрочных исследований хронического медленно прогрессирующего заболевания может привести к ошибочным выводам. Исследование медицинского лечения симптомов простаты (MTOPS), ¹⁵ , самое продолжительное и крупнейшее исследование медицинского лечения ДГПЖ, было разработано как проспективное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, рандомизированное клиническое исследование для оценки влияние медикаментозной терапии на общее прогрессирование ДГПЖ более 4 лет. Пациенты получали доксазозин, финастерид, комбинацию финастерида и доксазозина и плацебо.Это испытание, в котором рандомизировано 3047 мужчин с ДГПЖ, подтвердило значительное уменьшение объема предстательной железы при применении финастерида (-16%), которое не отличалось от уменьшения размера, наблюдаемого при комбинированной терапии (-13%). Как и ожидалось, в группах доксазозина и плацебо наблюдалось постепенное увеличение объема простаты в течение 4 лет (+ 18%). Однако было показано, что комбинированная терапия явно превосходила в улучшении оценки симптомов AUA на 4 год. В группе комбинированной терапии наблюдалось снижение оценки симптомов на 7 баллов.0 баллов по сравнению с финастеридом (5,0 балла), доксазозином (6,0 балла) и плацебо (4,0 балла). Точно так же комбинированная терапия явно показала значительно лучшее снижение риска с точки зрения прогрессирования ДГПЖ (в первую очередь за счет прогрессирования симптомов) по сравнению с финастеридом, доксазозином или плацебо. Интересно, однако, что пациенты, получавшие комбинированную терапию, испытали такое же снижение риска развития ОЗМ или необходимости хирургического вмешательства, связанного с ДГПЖ, как и пациенты, получавшие только финастерид (в отличие от пациентов с более высоким риском ОЗМ и операций, связанных с ДГПЖ, в группе доксазозина и плацебо). группа).В долгосрочной перспективе комбинированная терапия была явно более эффективной, чем монотерапия, для облегчения симптомов и предотвращения прогрессирования ДГПЖ.

Комбинированное исследование Avodart Tamsulosin — это международное многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование с параллельными группами, в котором в настоящее время изучается, является ли комбинированная терапия дутастеридом и тамсулозином более эффективной для улучшения симптомов, чем монотерапия одним из этих препаратов. и отдаленные клинические исходы операций, связанных с ОЗМ и ДГПЖ.Это исследование аналогично дизайну исследования MTOPS, за исключением того, что группа сравнения плацебо не была включена в дизайн исследования. Исследование ответит на вопрос, будет ли комбинированная терапия с альфа-блокатором и дутастеридом давать аналогичные результаты, как у финастерида и альфа-блокатора, как продемонстрировано в исследовании MTOPS.

Долгосрочные клинические преимущества ингибирования 5AR являются вторичными по сравнению с уменьшением предстательной железы, медленным процессом, для достижения которого требуются месяцы. Релаксация гладкой мускулатуры, достигаемая с помощью альфа-блокады, происходит быстро у пациентов, у которых затем наблюдается быстрое улучшение симптомов.Было высказано предположение, что после периода комбинированной терапии долгосрочные преимущества с точки зрения снижения риска и улучшения симптомов ингибирования 5AR могут сохраняться даже после прекращения терапии альфа-блокаторами.

Первым исследованием, предложившим такой исход, было проспективное, нерандомизированное, неконтролируемое исследование с участием 240 мужчин с благоприятным ответом на финастерид (5 мг / день) и различными дозами доксазозина (2, 4 и 8 мг / день), которые прекратили лечение. доксазозин через 3, 6, 9 или 12 месяцев при продолжении приема финастерида. ¹⁶ Пациенты были обследованы через 1 месяц после отмены доксазозина, чтобы определить, не произошло ли ухудшение состояния. У пациентов, прекративших прием доксазозина через 3 месяца, успех (определяемый как отсутствие увеличения количества симптомов и отсутствие желания возобновить прием доксазозина) наблюдался в 13–20% случаев; у пациентов, прекративших прием доксазозина через 6 месяцев, успех был достигнут в 40–48% случаев; у пациентов, прекративших прием доксазозина через 9 месяцев, успех был зарегистрирован в 73–84% случаев; а у пациентов, прекративших прием доксазозина через 12 месяцев, успех составил от 84% до 87%.Авторы пришли к выводу, что пациенты, получавшие комбинированную терапию с использованием финастерида и α-блокатора, вероятно, не испытали значительного ухудшения симптомов после прекращения приема α-блокатора через 9–12 месяцев комбинированной терапии (независимо от выбранной дозы α-блокатора).

Лечение симптомов после сокращающей терапии ^{17 Исследование} было лучше спланированным и мощным исследованием для изучения отмены терапии альфа-блокаторами после лечения комбинированной терапией. В этом исследовании 327 пациентов с ДГПЖ были рандомизированы либо на дутастерид и тамсулозин в течение 36 недель (DT 36), либо на дутастерид и тамсулозин в течение 24 недель, а затем на дутастерид и плацебо, сопоставимое с тамсулозином, в течение оставшихся 12 недель (DT 24 + D 12).Семьдесят семь процентов пациентов DT 24 — D 12 чувствовали себя так же или лучше на 30 неделе по сравнению с 24 неделей (изменения в Международной шкале симптомов простаты [IPSS] согласуются с этим выводом). У пациентов с IPSS <20, которые перешли на монотерапию дутастеридом на 24 неделе, 84% перешли без заметного ухудшения симптомов. У 27% мужчин с тяжелыми исходными симптомами (IPSS ≥ 20), которые прекратили терапию тамсулозином на 24 неделе, 42,5% сообщили об ухудшении симптомов по сравнению с 14% в группе DT 36.Авторы пришли к выводу, что дутастерид можно использовать в 24-недельной комбинации с тамсулозином для достижения быстрого облегчения симптомов у пациентов с риском прогрессирования основного заболевания. Исследование показало, что этот эффект сохранялся у большинства пациентов после того, как альфа-блокатор был удален из комбинации. Тем не менее, пациентам с тяжелыми симптомами, по-видимому, была полезна длительная комбинированная терапия.

Хотя эти комбинации с исследованиями отмены альфа-блокаторов изучали один и тот же клинический вопрос, разные дизайны исследований не позволяют проводить какие-либо прямые сравнения.Однако, по-видимому, нет серьезных причин для прекращения испытания по отмене альфа-блокаторов после 6–12 месяцев успешной комбинированной терапии дутастеридом или финастеридом.

Заключение

Без данных долгосрочных клинических испытаний, сравнивающих безопасность и эффективность дутастерида и финастерида, нельзя сделать однозначных выводов относительно относительной эффективности и безопасности одного агента по сравнению с другим. Однако могут быть сделаны косвенные сравнения долгосрочных изменений объема предстательной железы и симптомов () и общие выводы, сделанные на основе оценки краткосрочных сравнительных исследований и аналогичных, но несравнительных долгосрочных исследований ().Один из таких выводов состоит в том, что терапия дутастеридом снижает уровень ДГТ в сыворотке крови значительно больше, чем финастерид. Кроме того, лечение любым агентом приводит к аналогичному уменьшению объема предстательной железы, скорости кровотока и улучшению симптомов, а также к аналогичному снижению долгосрочного риска развития ДГПЖ с точки зрения прогрессирования симптомов и операций, связанных с ОЗМ и ДГПЖ. Не существует клинически значимой разницы между профилем нежелательных явлений дутастерида и финастерида. Хотя слабые доказательства предполагают разницу в начале клинического улучшения, доступные данные несравнительных исследований не подтверждают этот вывод.Пациенты с симптоматической ДГПЖ, получающие дутастерид или финастерид в виде монотерапии или комбинированной терапии с альфа-блокаторами, могут ожидать значительного уменьшения размера предстательной железы, улучшения симптомов и снижения риска прогрессирования с точки зрения долгосрочных неблагоприятных исходов.

Долговременные изменения объема простаты (A) и улучшение симптомов (B) между дутастеридом и финастеридом можно определить путем оценки изменений по сравнению с исходным уровнем в долгосрочных несравнительных исследованиях.Поскольку это не сравнительные данные, популяции пациентов из различных исследований могут отличаться. Желтым цветом показаны данные по дутастериду за 1, 2 и 4 года. Наблюдается постоянное улучшение симптомов в течение 4 лет. Оранжевым цветом показаны данные финастерида за 1, 4 и 5 лет, включая данные PLESS и MTOPS. ДБ, двойной слепой; ПР, открытая этикетка; PLESS, Долгосрочное исследование эффективности и безопасности Проскара; MTOPS, Исследование медикаментозного лечения симптомов простаты; AUA, Американская урологическая ассоциация; SI, Индекс симптомов AUA.Данные Roehrborn et al. ^{4 , 11 , 12} и McConnell JD et al. ^{5 , 15}

Таблица 4

Резюме дутастерида и финастерида

Основные моменты

• Чтобы полностью определить эффективность и безопасность дутастерида и финастерида при лечении доброкачественной гиперплазии простаты (ДГПЖ), необходимо изучить как сравнительные, так и несравнительные исследования.

• 5α-редуктаза, фермент, ответственный за превращение тестостерона в дигидротестостерон, существует в 2 формах: тип 1 и тип 2. Финастерид селективно ингибирует тип 2, тогда как дутастерид ингибирует обе формы. Это важно, поскольку считается, что дигидротестостерон играет важную роль в развитии ДГПЖ; его подавление этими двумя агентами может оказаться полезным для пациентов с ДГПЖ.

• Как краткосрочное, так и долгосрочное лечение финастеридом и дутастеридом приводит к уменьшению объема простаты, уменьшению скорости потока мочи и улучшению симптомов, а также снижению риска острой задержки мочи и хирургических вмешательств, связанных с ДГПЖ.

• Дутастерид и финастерид имеют схожий профиль безопасности.

• Для обоих агентов начало нежелательных явлений сексуального характера, связанных с приемом препарата, появилось в первый год, и не было доказательств увеличения количества нежелательных явлений по сравнению с плацебо после первого года терапии.

• В долгосрочной перспективе комбинированная терапия с альфа-блокаторами может быть более эффективной, чем монотерапия, для облегчения симптомов и предотвращения прогрессирования ДГПЖ.Эти преимущества могут сохраняться даже после исключения альфа-блокатора из комбинации.

Ссылки

1. Bartsch G, Rittmaster RS, Klocker H. Дигидротестостерон и концепция ингибирования 5α-редуктазы при доброкачественной гиперплазии предстательной железы человека. Eur Urol. 2000. 37: 367–380. [PubMed] [Google Scholar] 2. Управляет WD. Активность 5α-редуктазы в простате. Урол. 2001; 58 (приложение 6А): 17–24. [PubMed] [Google Scholar] 3. Кларк Р. В., Герман Д. Д., Каннингем Г. Р. и др. Заметное подавление дигидротестостерона у мужчин с доброкачественной гиперплазией предстательной железы дутастеридом, двойным ингибитором 5α-редуктазы.J Clin Endocrin Metab. 2004. 89: 2179–2184. [PubMed] [Google Scholar] 4. Roehrborn CG, Boyle P, Nickel JC и др. Эффективность и безопасность двойного ингибитора 5α-редуктазы 1 и 2 типов (дутастерид) у мужчин с доброкачественной гиперплазией предстательной железы. Урол. 2002; 60: 434–441. [PubMed] [Google Scholar] 5. МакКоннелл Дж. Д., Брускевиц Р., Уолш П. и др. Влияние финастерида на риск острой задержки мочи и необходимость хирургического лечения у мужчин с доброкачественной гиперплазией простаты. N Engl J Med. 1998. 338: 557–563.[PubMed] [Google Scholar] 6. Гормли Г.Дж., Стоунер Э., Брускевиц Р.С. и др. Эффект финастерида у мужчин с доброкачественной гиперплазией простаты. Группа изучения финастерида. N Engl J Med. 1992; 327: 1185–1191. [PubMed] [Google Scholar]

7. Документ GlaxoSmithKline BP2001 / 00017/00. Данные в файле. Отчет о клинических испытаниях, исследование ARI 40001.

8. Андриол Г.Л., Кирби Р. Безопасность и переносимость дутастерида, двойного ингибитора 5α-редуктазы, при лечении доброкачественной гиперплазии простаты. Eur Urol. 2003. 44: 82–88.[PubMed] [Google Scholar] 9. Hagerty JA, Ginsberg PC, Metro MJ, Harkaway RC. Проспективное сравнительное исследование появления симптоматической пользы дутастерида по сравнению с финастеридом у мужчин с доброкачественной гиперплазией предстательной железы в клинической практике. J Urol. 2004; 171: 356. [Google Scholar] 10. Эмбертон М., Андриоле Г.Л., де ла Розетт Дж. И др. ДГПЖ: прогрессирующее заболевание стареющего мужчины. Урол. 2004. 61: 267–273. [PubMed] [Google Scholar] 11. Roehrborn CG, Bruskewitz R, Nickel JC, et al. Устойчивое снижение частоты острой задержки мочи и операций с финастеридом в течение 6 лет у мужчин с доброкачественной гиперплазией простаты.J Urol. 2004; 171: 1194–1198. [PubMed] [Google Scholar] 12. Roehrborn C, Marks L, Fenter T и др. Эффективность и безопасность дутастерида при четырехлетнем лечении мужчин с доброкачественной гиперплазией простаты. Урол. 2004. 63: 709–715. [PubMed] [Google Scholar] 13. Лепор Х., Уиллифорд В.О., Барри М.Дж. и др. Эффективность теразозина, финастерида или обоих препаратов при доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Группа по совместным исследованиям по делам ветеранов. Группа по изучению доброкачественной гиперплазии предстательной железы. N Engl J Med. 1996. 335: 533–539. [PubMed] [Google Scholar] 14.Кирби Р.С., Рурборн С., Бойл П. и др. Эффективность и переносимость доксазозина и финастерида, по отдельности или в комбинации, при лечении симптоматической доброкачественной гиперплазии простаты: проспективное европейское исследование доксазозина и комбинированной терапии (PREDICT). Урол. 2003. 61: 119–126. [PubMed] [Google Scholar] 15. МакКоннелл Дж. Д., Рёрборн К. Г., Оливер О. М. и др. Долгосрочный эффект доксазозина, финастерида и комбинированной терапии на клиническое прогрессирование доброкачественной гиперплазии простаты. N Engl J Med. 2003; 349: 2385–2396.[PubMed] [Google Scholar] 16. Болдуин KC, Ginsberg PC, Roehrborn CG, Harkaway RC. Прекращение альфа-блокады после начального лечения финастеридом и доксазозином у мужчин с симптомами со стороны нижних мочевыводящих путей и клиническими признаками доброкачественной гиперплазии простаты. Урол. 2001. 58: 203–208. [PubMed] [Google Scholar] 17. Баркин Дж., Гимарайнш М., Якоби Дж. И др. Терапия альфа-адреноблокаторами может быть отменена у большинства мужчин после начальной комбинированной терапии дутастеридом, двойным ингибитором 5α-редуктазы.Eur Urol. 2003. 44: 461–466. [PubMed] [Google Scholar]

Сравнение клинических испытаний с финастеридом и дутастеридом

Rev Urol. 2004; 6 (Дополнение 9): S31 – S39.

Отделение урологии Королевского университета, Кингстон, Онтарио, Канада

Эта статья цитируется в других статьях в PMC.

Abstract

Финастерид избирательно ингибирует изофермент 2 типа 5α-редуктазы (5AR) (фермент, ответственный за превращение тестостерона в дигидротестостерон [DHT]), тогда как дутастерид подавляет 5AR как 1-го, так и 2-го типа.Общие выводы относительно различий и сходства этих двух агентов с точки зрения фармакологического эффекта, безопасности и эффективности можно сделать на основе оценки краткосрочных сравнительных исследований и аналогичных, но несравнительных долгосрочных исследований. Терапия дутастеридом значительно снижает уровень ДГТ в сыворотке крови, чем финастерид. У мужчин с доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ) лечение любым агентом приводит к аналогичному уменьшению объема предстательной железы, скорости потока и улучшению симптомов, а также к аналогичному снижению долгосрочного риска развития ДГПЖ с точки зрения прогрессирования симптомов и острой задержки мочи (ОЗМ). ) и хирургии, связанной с аденомой простаты.Клинически значимых различий между профилями нежелательных явлений дутастерида и финастерида не наблюдается. Хотя слабые доказательства предполагают разницу в начале клинического улучшения, доступные данные несравнительных исследований не подтверждают этот вывод. Пациенты с симптоматической ДГПЖ, получающие дутастерид или финастерид в виде монотерапии или комбинированной терапии с альфа-блокаторами, могут ожидать значительного уменьшения размера предстательной железы, улучшения симптомов и снижения риска прогрессирования с точки зрения долгосрочных неблагоприятных исходов.

Ключевые слова: Дутастерид, Финастерид, 5α-редуктаза, Доброкачественная гиперплазия предстательной железы, Лечебная терапия, Дигидротестостерон

Дутастерид и финастерид являются конкурентными ингибиторами 4-аза-стероидов 5α-редуктазы (5AR), фермента, ответственного за превращение тестостерона в дигидротестостерон (ДГТ). Финастерид избирательно ингибирует изофермент 2 типа, тогда как дутастерид подавляет 5AR как 1-го, так и 2-го типа (). Доступны прямые клинические исследования по сравнению дутастерида и финастерида для оценки фармакологических параметров, времени до наступления клинического эффекта, а также краткосрочной клинической эффективности и безопасности; тем не менее, несравнительные испытания также должны быть оценены, чтобы сравнить долгосрочную эффективность и безопасность этих двух агентов.Поскольку такие клинические исследования ранее не проводились, в этом обзоре будут описаны различия и сходства между этими двумя агентами в том, как они влияют на размер простаты, скорость потока, симптомы, риск прогрессирования (включая острую задержку мочи [AUR] в хирургии), и безопасность путем сравнения имеющихся сравнительных и несравнительных данных клинических исследований.

Ингибиторы 2 5α-редуктазы (5ARI), дутастерид и финастерид, подавляют дигидротестостерон (DHT), подавляя превращение тестостерона в DHT.Финастерид подавляет только изофермент 5AR типа 2, тогда как дутастерид, единственный двойной 5ARI, избирательно ингибирует изоферменты 5AR как 1-го, так и 2-го типа. Данные Bartsch G et al. ¹

Фармакологические сравнения

Существуют два изофермента 5AR: тип 1 и тип 2. ¹ Тип 1 наиболее распространен в печени и коже, но в меньшей степени обнаруживается также и в простате. Это также доминирующая изоформа в сальных железах. Тип 2 является доминирующим изоферментом простаты и минимально присутствует в печени и коже.Их основная функция — преобразовывать тестостерон в ДГТ. Доказано, что финастерид избирательно ингибирует изофермент 2 типа, тогда как дутастерид конкурентно ингибирует обе формы фермента. Это важно, потому что ДГТ является первичным андрогеном и считается важным в развитии и прогрессировании доброкачественной гиперплазии простаты (ДГП). ²

Результаты фазы II, двойного слепого, плацебо-контролируемого, сравнительного исследования диапазона доз дутастерида и финастерида ясно продемонстрировали, что подавление сывороточного DHT было значительно больше при применении дутастерида (0.5 мг в сутки), чем финастерид (5 мг в сутки). ³ Среднее снижение исходной концентрации ДГТ у пациентов, получавших 0,5 мг дутастерида в день, составило 94,7 ± 3,3%, а для пациентов, получающих финастерид 5 мг в день, составило 70,8 ± 18,3%, соответственно ( P <0,001) (). В несравнительных клинических исследованиях длительная терапия дутастеридом (0,5 мг в день) в течение до 2 лет у пациентов с ДГП приводила к медиане снижения уровня ДГТ в сыворотке на 93%. ⁴ Напротив, терапия финастеридом (5 мг в день) подавляла сывороточные концентрации ДГТ примерно на 70% в течение периода до 4 лет у пациентов с ДГП. ⁵ Эти наблюдения поднимают вопрос, приводят ли фармакологические различия в подавлении DHT между селективным и двойным ингибитором 5AR к клинически значимым различиям в лечении ДГП.

Сравнительная оценка дутастерида и финастерида в фазе II в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании четко демонстрирует, что подавление сывороточного дигидротестостерона (ДГТ) значительно больше при применении дутастерида (0,5 мг в день), чем при применении финастерида (5 мг в день).Данные Clark RV et al. ³

Краткосрочная клиническая эффективность

Теоретическая ценность снижения DHT при ДГП была подтверждена в 2-летних плацебо-контролируемых двойных слепых испытаниях, оценивающих финастерид у пациентов с симптомами ДГПЖ и увеличенными предстательными железами, определенными пальцевое ректальное исследование. ⁶ Эти испытания (которые привели к одобрению финастерида Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США в 1992 г.) продемонстрировали, что ингибирование 5AR привело к уменьшению исходного объема простаты, улучшению скорости потока мочи и уменьшению симптомов. по сравнению с плацебо у пациентов с ДГПЖ.Одно рандомизированное двойное слепое исследование с активным контролем (Международное сравнительное исследование увеличенной простаты), в котором сравнивали 12 месяцев дутастерида и финастерида, было проведено в Европе и Канаде для выполнения требований европейской регистрации. ⁷ Хотя основной целью исследования было изменение исходного объема простаты на 1 год, были получены другие данные по эффективности, безопасности и переносимости. В течение 12 месяцев 1630 пациентов с ДГПЖ были рандомизированы для лечения либо дутастерида 0,5 мг в день (n = 813), либо финастерида в дозе 5 мг в день (n = 817).В общей сложности 1454 пациента завершили 12-месячную двойную слепую фазу (719 дутастерид, 88% и 735 финастерид, 90%). ⁸ Данные этого сравнительного исследования не были представлены на международных встречах.

Для лечения популяции объем простаты был уменьшен по сравнению с исходным уровнем как в группе дутастерида, так и в группе финастерида на 12-м месяце. Различия между двумя препаратами не были статистически значимыми. Дутастерид давал количественно, но не статистически значимое улучшение симптомов и скорости мочеиспускания по сравнению с финастеридом.Наиболее частые нежелательные явления, связанные с приемом лекарств, как и ожидалось, носили сексуальный характер и перечислены в. Хотя у пациентов, получавших дутастерид, было меньше побочных эффектов сексуального характера, связанных с лекарственными препаратами, чем у финастерида (17% в группе дутастерида по сравнению с 20% пациентов, получавших финастерид), существенных различий между двумя препаратами не было. ⁸ Как подтверждают более длительные испытания дутастерида и финастерида, большинство побочных эффектов произошло в течение первого года, а некоторые из них привели к исключению пациентов из исследования (5% пациентов, получавших дутастерид, и 4% пациентов, получавших финастерид).В целом дутастерид и финастерид имели схожий профиль безопасности. Эти результаты особенно важны, поскольку это исследование представляет собой единственные данные за год, сравнивающие финастерид и дутастерид в ходе непосредственного сравнительного исследования.

Таблица 1

Наиболее частые нежелательные явления, связанные с приемом лекарств, отмеченные в EPICS

Результаты 3- Месячные проспективные и последовательные исследования, проведенные для оценки начала облегчения симптомов у мужчин, получавших дутастерид по сравнению с финастеридом, были представлены в 2004 г. Встреча Американской урологической ассоциации (AUA). ⁹ Сто двадцать мужчин с симптоматической ДГПЖ лечили дутастеридом, а затем еще 120 мужчин последовательно лечили финастеридом в течение 3 месяцев. Среди пациентов, получавших дутастерид, наблюдалось значительно большее снижение оценки симптомов AUA по сравнению с пациентами, получавшими финастерид. 43% (n = 52) пациентов испытали улучшение за 3-месячный период лечения дутастеридом по сравнению с 23% (n = 28) пациентов, получавших финастерид.Улучшение на одну единицу индекса симптомов (SI) AUA было отмечено у 30% и 18% пациентов, получавших дутастерид и финастерид, соответственно, тогда как улучшение на 2 единицы было отмечено у 12% и 4% пациентов, получавших дутастерид и финастерид. соответственно (). К сожалению, из этого исследования нельзя сделать твердые выводы, потому что это не было рандомизированным или контролируемым исследованием, и в нем изучались только первые 3 месяца долгосрочной терапии.

Трехмесячное проспективное исследование было проведено для оценки начала облегчения симптомов у пациентов, получавших дутастерид (n = 120), по сравнению с пациентами, получавшими финастерид (n = 120).Сто двадцать мужчин с симптоматической доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ) лечили дутастеридом в течение 3 месяцев, а затем еще 120 мужчин получали последовательно финастерид в течение 3 месяцев. Данные Hagerty JA et al. ⁹

Долгосрочная эффективность и безопасность

Многие исследования подтвердили, что аденома простаты является постепенно прогрессирующим заболеванием. ¹⁰ Таким образом, трудно прокомментировать потенциальные долгосрочные клинические различия в результатах лечения дутастеридом и финастеридом, изучая только данные краткосрочных исследований (а с точки зрения ДГПЖ, 1 год — это краткосрочный период).Необходимо оценить данные несравнительных долгосрочных плацебо-контролируемых исследований финастерида и дутастерида.

Долгосрочное исследование эффективности и безопасности Proscar (PLESS) ⁵ было первой долгосрочной плацебо-контролируемой оценкой ингибирования 5AR при ДГПЖ. В исследовании PLESS 3040 мужчин с симптоматической ДГПЖ и большой простатой были рандомизированы для приема финастерида (n = 1524) или плацебо (n = 1516) в течение 4 лет. Лечение финастеридом привело к значительному улучшению оценки симптомов (−3.3 в группе финастерида по сравнению с -1,0 в группе плацебо) (), а основной объем простаты снизился в группе финастерида (-18%) в первый год. Объем простаты в группе плацебо продолжал постепенно увеличиваться в среднем размере в течение 4 лет по сравнению с исходным уровнем (+ 14%) (). Через 4 года риск хирургического вмешательства, связанного с ДГПЖ, снизился на 55% () в группе финастерида по сравнению с плацебо, тогда как снижение риска возникновения ОЗМ снизилось на 57% ( P <.001) ().

Эти цифры сравнивают 4-летние результаты PLESS финастерида с 2-летними ключевыми результатами дутастерида. Вертикальная линия на графиках данных PLESS представляет двухлетнюю временную точку для целей сравнения . (A) симптом, (B) объем простаты, (C) операция, (D) острая задержка мочи. PLESS, Долгосрочное исследование эффективности и безопасности Проскара; AUA-SI, Индекс симптомов Американской урологической ассоциации; ДГПЖ, доброкачественная гиперплазия предстательной железы; TPV, общий объем простаты; ОЗМ, острая задержка мочи.Перепечатано из Roehrborn CG et al. ⁴ с разрешения Elsevier and McConnell JD et al. ⁵ Copyright © 1998 Медицинское общество Массачусетса. Все права защищены .

Основные данные оценки эффективности и безопасности дутастерида состояли из объединенного анализа 3 по существу идентичных рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследований в параллельных группах продолжительностью 2 года ⁴ , за которыми следовали 2 -летнее продление без открытия лейбла. Испытания в целом были аналогичны испытанию PLESS с финастеридом ().Различия в дизайне исследований включали большее количество пациентов в исследованиях дутастерида (n = 4325) и тот факт, что пациенты получали двойную слепую терапию только в течение 2 лет по сравнению с 4 годами в исследовании PLESS. Пациенты были исключены из испытаний дутастерида, если их сывороточные значения простат-специфического антигена (ПСА) были <1,5 мг / мл и / или их объем простаты был <30 см3. Оценка симптомов улучшилась на 3 месяца в 1 из 3 исследований и на 6 месяцев в 2 других исследованиях. По истечении 2 лет наблюдения оценка симптомов снизилась на -4.5 в группе дутастерида по сравнению с -2,3 в группе плацебо (). Объем простаты в группе дутастерида был уменьшен на -25,7% по сравнению с исходным уровнем по сравнению с увеличением объема простаты на 1,7% в группе плацебо (). Значительное уменьшение объема простаты наблюдалось через 1 месяц и продолжалось в течение 24-месячного периода (изменение объема простаты не измерялось через 1 месяц в исследовании PLESS). Через 2 года терапия дутастеридом снизила риск хирургического вмешательства, связанного с ДГПЖ, на 48% () и AUR на 57% по сравнению с плацебо ( P <.001) (). описывает сходство исходных характеристик пациентов, включенных в основное исследование, по сравнению с пациентами, включенными в исследование PLESS.

Таблица 2

Сравнение базовых входных характеристик

В исследованиях финастерида и дутастерида побочные эффекты сексуального характера, связанные с лекарственными препаратами, гинекомастия и сыпь возникали чаще в группах ингибиторов 5α-редуктазы (5ARI), чем в группах плацебо. описывает нежелательные явления, о которых сообщалось в этих испытаниях; однако испытания не были сравнительными, и поэтому могут быть значительные различия в частоте нежелательных явлений, о которых сообщают, что может отражать различия в популяциях пациентов, дизайне испытаний или даже методах сбора и кодирования нежелательных явлений.Тем не менее было очевидно, что для обоих агентов наиболее часто встречающиеся нежелательные явления, связанные с приемом лекарств, были связаны с сексуальной функцией. К ним относятся импотенция, снижение либидо, уменьшение объема эякуляции и нарушения эякуляции, а также болезненность и / или увеличение груди или гинекомастия. Для обоих агентов начало нежелательных явлений сексуального характера, связанных с приемом препарата, появилось в первый год, и не было доказательств увеличения нежелательных явлений по сравнению с плацебо после первого года терапии.Оба агента оказались достаточно безопасными и хорошо переносились.

Таблица 3

Нежелательные сексуальные явления, связанные с наркотиками

Долгосрочные дополнительные исследования

Как четырехлетнее исследование PLESS, так и двухлетнее базовое исследование дутастерида включали двухлетнее открытое продление. Оценка 2-летнего открытого продления исследования PLESS ¹¹ показала, что пациенты, которые изначально были рандомизированы для получения финастерида, продолжали испытывать стабильное уменьшение размера простаты, стойкое улучшение симптомов и прогрессивное снижение риска (AUR и хирургическое вмешательство).2-летнее открытое продление исследования дутастерида ¹² ясно продемонстрировало, что пациенты, которые продолжали принимать дутастерид в течение 4 лет, продолжали получать устойчивые и устойчивые преимущества с точки зрения размера простаты, клинических симптомов, а также снижения риска ОЗМ и хирургического вмешательства при сравнении с группой финастерида в 4-летнем исследовании PLESS.

Группа плацебо в расширенных исследованиях финастерида и дутастерида продемонстрировала аналогичные (но отсроченные по сравнению с группой лечения) клинические преимущества, сравнимые с первоначальными двухлетними результатами, полученными у пациентов, которые изначально были рандомизированы в группу финастерида или дутастерида.Этот результат дает некоторые доказательства того, что пациенты могут испытывать большее снижение риска с точки зрения ОЗМ и хирургического вмешательства при более раннем лечении по сравнению с отсроченным лечением. Эти открытые расширенные исследования подтверждают долгосрочную безопасность и переносимость дутастерида и финастерида.

Комбинированная терапия: ингибирование 5AR в сочетании с терапией α-блокаторами

Короткие одногодичные испытания комбинированной терапии по сравнению финастерида, α-блокатора, комбинации α-блокатора / финастерида и плацебо ^{13 , 14} не показали любая польза от сочетания этих 2 независимых методов терапии.Как обсуждалось ранее, оценка краткосрочных исследований хронического медленно прогрессирующего заболевания может привести к ошибочным выводам. Исследование медицинского лечения симптомов простаты (MTOPS), ¹⁵ , самое продолжительное и крупнейшее исследование медицинского лечения ДГПЖ, было разработано как проспективное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, рандомизированное клиническое исследование для оценки влияние медикаментозной терапии на общее прогрессирование ДГПЖ более 4 лет. Пациенты получали доксазозин, финастерид, комбинацию финастерида и доксазозина и плацебо.Это испытание, в котором рандомизировано 3047 мужчин с ДГПЖ, подтвердило значительное уменьшение объема предстательной железы при применении финастерида (-16%), которое не отличалось от уменьшения размера, наблюдаемого при комбинированной терапии (-13%). Как и ожидалось, в группах доксазозина и плацебо наблюдалось постепенное увеличение объема простаты в течение 4 лет (+ 18%). Однако было показано, что комбинированная терапия явно превосходила в улучшении оценки симптомов AUA на 4 год. В группе комбинированной терапии наблюдалось снижение оценки симптомов на 7 баллов.0 баллов по сравнению с финастеридом (5,0 балла), доксазозином (6,0 балла) и плацебо (4,0 балла). Точно так же комбинированная терапия явно показала значительно лучшее снижение риска с точки зрения прогрессирования ДГПЖ (в первую очередь за счет прогрессирования симптомов) по сравнению с финастеридом, доксазозином или плацебо. Интересно, однако, что пациенты, получавшие комбинированную терапию, испытали такое же снижение риска развития ОЗМ или необходимости хирургического вмешательства, связанного с ДГПЖ, как и пациенты, получавшие только финастерид (в отличие от пациентов с более высоким риском ОЗМ и операций, связанных с ДГПЖ, в группе доксазозина и плацебо). группа).В долгосрочной перспективе комбинированная терапия была явно более эффективной, чем монотерапия, для облегчения симптомов и предотвращения прогрессирования ДГПЖ.

Комбинированное исследование Avodart Tamsulosin — это международное многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование с параллельными группами, в котором в настоящее время изучается, является ли комбинированная терапия дутастеридом и тамсулозином более эффективной для улучшения симптомов, чем монотерапия одним из этих препаратов. и отдаленные клинические исходы операций, связанных с ОЗМ и ДГПЖ.Это исследование аналогично дизайну исследования MTOPS, за исключением того, что группа сравнения плацебо не была включена в дизайн исследования. Исследование ответит на вопрос, будет ли комбинированная терапия с альфа-блокатором и дутастеридом давать аналогичные результаты, как у финастерида и альфа-блокатора, как продемонстрировано в исследовании MTOPS.

Долгосрочные клинические преимущества ингибирования 5AR являются вторичными по сравнению с уменьшением предстательной железы, медленным процессом, для достижения которого требуются месяцы. Релаксация гладкой мускулатуры, достигаемая с помощью альфа-блокады, происходит быстро у пациентов, у которых затем наблюдается быстрое улучшение симптомов.Было высказано предположение, что после периода комбинированной терапии долгосрочные преимущества с точки зрения снижения риска и улучшения симптомов ингибирования 5AR могут сохраняться даже после прекращения терапии альфа-блокаторами.

Первым исследованием, предложившим такой исход, было проспективное, нерандомизированное, неконтролируемое исследование с участием 240 мужчин с благоприятным ответом на финастерид (5 мг / день) и различными дозами доксазозина (2, 4 и 8 мг / день), которые прекратили лечение. доксазозин через 3, 6, 9 или 12 месяцев при продолжении приема финастерида. ¹⁶ Пациенты были обследованы через 1 месяц после отмены доксазозина, чтобы определить, не произошло ли ухудшение состояния. У пациентов, прекративших прием доксазозина через 3 месяца, успех (определяемый как отсутствие увеличения количества симптомов и отсутствие желания возобновить прием доксазозина) наблюдался в 13–20% случаев; у пациентов, прекративших прием доксазозина через 6 месяцев, успех был достигнут в 40–48% случаев; у пациентов, прекративших прием доксазозина через 9 месяцев, успех был зарегистрирован в 73–84% случаев; а у пациентов, прекративших прием доксазозина через 12 месяцев, успех составил от 84% до 87%.Авторы пришли к выводу, что пациенты, получавшие комбинированную терапию с использованием финастерида и α-блокатора, вероятно, не испытали значительного ухудшения симптомов после прекращения приема α-блокатора через 9–12 месяцев комбинированной терапии (независимо от выбранной дозы α-блокатора).

Лечение симптомов после сокращающей терапии ^{17 Исследование} было лучше спланированным и мощным исследованием для изучения отмены терапии альфа-блокаторами после лечения комбинированной терапией. В этом исследовании 327 пациентов с ДГПЖ были рандомизированы либо на дутастерид и тамсулозин в течение 36 недель (DT 36), либо на дутастерид и тамсулозин в течение 24 недель, а затем на дутастерид и плацебо, сопоставимое с тамсулозином, в течение оставшихся 12 недель (DT 24 + D 12).Семьдесят семь процентов пациентов DT 24 — D 12 чувствовали себя так же или лучше на 30 неделе по сравнению с 24 неделей (изменения в Международной шкале симптомов простаты [IPSS] согласуются с этим выводом). У пациентов с IPSS <20, которые перешли на монотерапию дутастеридом на 24 неделе, 84% перешли без заметного ухудшения симптомов. У 27% мужчин с тяжелыми исходными симптомами (IPSS ≥ 20), которые прекратили терапию тамсулозином на 24 неделе, 42,5% сообщили об ухудшении симптомов по сравнению с 14% в группе DT 36.Авторы пришли к выводу, что дутастерид можно использовать в 24-недельной комбинации с тамсулозином для достижения быстрого облегчения симптомов у пациентов с риском прогрессирования основного заболевания. Исследование показало, что этот эффект сохранялся у большинства пациентов после того, как альфа-блокатор был удален из комбинации. Тем не менее, пациентам с тяжелыми симптомами, по-видимому, была полезна длительная комбинированная терапия.

Хотя эти комбинации с исследованиями отмены альфа-блокаторов изучали один и тот же клинический вопрос, разные дизайны исследований не позволяют проводить какие-либо прямые сравнения.Однако, по-видимому, нет серьезных причин для прекращения испытания по отмене альфа-блокаторов после 6–12 месяцев успешной комбинированной терапии дутастеридом или финастеридом.

Заключение

Без данных долгосрочных клинических испытаний, сравнивающих безопасность и эффективность дутастерида и финастерида, нельзя сделать однозначных выводов относительно относительной эффективности и безопасности одного агента по сравнению с другим. Однако могут быть сделаны косвенные сравнения долгосрочных изменений объема предстательной железы и симптомов () и общие выводы, сделанные на основе оценки краткосрочных сравнительных исследований и аналогичных, но несравнительных долгосрочных исследований ().Один из таких выводов состоит в том, что терапия дутастеридом снижает уровень ДГТ в сыворотке крови значительно больше, чем финастерид. Кроме того, лечение любым агентом приводит к аналогичному уменьшению объема предстательной железы, скорости кровотока и улучшению симптомов, а также к аналогичному снижению долгосрочного риска развития ДГПЖ с точки зрения прогрессирования симптомов и операций, связанных с ОЗМ и ДГПЖ. Не существует клинически значимой разницы между профилем нежелательных явлений дутастерида и финастерида. Хотя слабые доказательства предполагают разницу в начале клинического улучшения, доступные данные несравнительных исследований не подтверждают этот вывод.Пациенты с симптоматической ДГПЖ, получающие дутастерид или финастерид в виде монотерапии или комбинированной терапии с альфа-блокаторами, могут ожидать значительного уменьшения размера предстательной железы, улучшения симптомов и снижения риска прогрессирования с точки зрения долгосрочных неблагоприятных исходов.

Долговременные изменения объема простаты (A) и улучшение симптомов (B) между дутастеридом и финастеридом можно определить путем оценки изменений по сравнению с исходным уровнем в долгосрочных несравнительных исследованиях.Поскольку это не сравнительные данные, популяции пациентов из различных исследований могут отличаться. Желтым цветом показаны данные по дутастериду за 1, 2 и 4 года. Наблюдается постоянное улучшение симптомов в течение 4 лет. Оранжевым цветом показаны данные финастерида за 1, 4 и 5 лет, включая данные PLESS и MTOPS. ДБ, двойной слепой; ПР, открытая этикетка; PLESS, Долгосрочное исследование эффективности и безопасности Проскара; MTOPS, Исследование медикаментозного лечения симптомов простаты; AUA, Американская урологическая ассоциация; SI, Индекс симптомов AUA.Данные Roehrborn et al. ^{4 , 11 , 12} и McConnell JD et al. ^{5 , 15}

Таблица 4

Резюме дутастерида и финастерида

Основные моменты

• Чтобы полностью определить эффективность и безопасность дутастерида и финастерида при лечении доброкачественной гиперплазии простаты (ДГПЖ), необходимо изучить как сравнительные, так и несравнительные исследования.

• 5α-редуктаза, фермент, ответственный за превращение тестостерона в дигидротестостерон, существует в 2 формах: тип 1 и тип 2. Финастерид селективно ингибирует тип 2, тогда как дутастерид ингибирует обе формы. Это важно, поскольку считается, что дигидротестостерон играет важную роль в развитии ДГПЖ; его подавление этими двумя агентами может оказаться полезным для пациентов с ДГПЖ.

• Как краткосрочное, так и долгосрочное лечение финастеридом и дутастеридом приводит к уменьшению объема простаты, уменьшению скорости потока мочи и улучшению симптомов, а также снижению риска острой задержки мочи и хирургических вмешательств, связанных с ДГПЖ.

• Дутастерид и финастерид имеют схожий профиль безопасности.

• Для обоих агентов начало нежелательных явлений сексуального характера, связанных с приемом препарата, появилось в первый год, и не было доказательств увеличения количества нежелательных явлений по сравнению с плацебо после первого года терапии.

• В долгосрочной перспективе комбинированная терапия с альфа-блокаторами может быть более эффективной, чем монотерапия, для облегчения симптомов и предотвращения прогрессирования ДГПЖ.Эти преимущества могут сохраняться даже после исключения альфа-блокатора из комбинации.

Ссылки

1. Bartsch G, Rittmaster RS, Klocker H. Дигидротестостерон и концепция ингибирования 5α-редуктазы при доброкачественной гиперплазии предстательной железы человека. Eur Urol. 2000. 37: 367–380. [PubMed] [Google Scholar] 2. Управляет WD. Активность 5α-редуктазы в простате. Урол. 2001; 58 (приложение 6А): 17–24. [PubMed] [Google Scholar] 3. Кларк Р. В., Герман Д. Д., Каннингем Г. Р. и др. Заметное подавление дигидротестостерона у мужчин с доброкачественной гиперплазией предстательной железы дутастеридом, двойным ингибитором 5α-редуктазы.J Clin Endocrin Metab. 2004. 89: 2179–2184. [PubMed] [Google Scholar] 4. Roehrborn CG, Boyle P, Nickel JC и др. Эффективность и безопасность двойного ингибитора 5α-редуктазы 1 и 2 типов (дутастерид) у мужчин с доброкачественной гиперплазией предстательной железы. Урол. 2002; 60: 434–441. [PubMed] [Google Scholar] 5. МакКоннелл Дж. Д., Брускевиц Р., Уолш П. и др. Влияние финастерида на риск острой задержки мочи и необходимость хирургического лечения у мужчин с доброкачественной гиперплазией простаты. N Engl J Med. 1998. 338: 557–563.[PubMed] [Google Scholar] 6. Гормли Г.Дж., Стоунер Э., Брускевиц Р.С. и др. Эффект финастерида у мужчин с доброкачественной гиперплазией простаты. Группа изучения финастерида. N Engl J Med. 1992; 327: 1185–1191. [PubMed] [Google Scholar]

7. Документ GlaxoSmithKline BP2001 / 00017/00. Данные в файле. Отчет о клинических испытаниях, исследование ARI 40001.

8. Андриол Г.Л., Кирби Р. Безопасность и переносимость дутастерида, двойного ингибитора 5α-редуктазы, при лечении доброкачественной гиперплазии простаты. Eur Urol. 2003. 44: 82–88.[PubMed] [Google Scholar] 9. Hagerty JA, Ginsberg PC, Metro MJ, Harkaway RC. Проспективное сравнительное исследование появления симптоматической пользы дутастерида по сравнению с финастеридом у мужчин с доброкачественной гиперплазией предстательной железы в клинической практике. J Urol. 2004; 171: 356. [Google Scholar] 10. Эмбертон М., Андриоле Г.Л., де ла Розетт Дж. И др. ДГПЖ: прогрессирующее заболевание стареющего мужчины. Урол. 2004. 61: 267–273. [PubMed] [Google Scholar] 11. Roehrborn CG, Bruskewitz R, Nickel JC, et al. Устойчивое снижение частоты острой задержки мочи и операций с финастеридом в течение 6 лет у мужчин с доброкачественной гиперплазией простаты.J Urol. 2004; 171: 1194–1198. [PubMed] [Google Scholar] 12. Roehrborn C, Marks L, Fenter T и др. Эффективность и безопасность дутастерида при четырехлетнем лечении мужчин с доброкачественной гиперплазией простаты. Урол. 2004. 63: 709–715. [PubMed] [Google Scholar] 13. Лепор Х., Уиллифорд В.О., Барри М.Дж. и др. Эффективность теразозина, финастерида или обоих препаратов при доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Группа по совместным исследованиям по делам ветеранов. Группа по изучению доброкачественной гиперплазии предстательной железы. N Engl J Med. 1996. 335: 533–539. [PubMed] [Google Scholar] 14.Кирби Р.С., Рурборн С., Бойл П. и др. Эффективность и переносимость доксазозина и финастерида, по отдельности или в комбинации, при лечении симптоматической доброкачественной гиперплазии простаты: проспективное европейское исследование доксазозина и комбинированной терапии (PREDICT). Урол. 2003. 61: 119–126. [PubMed] [Google Scholar] 15. МакКоннелл Дж. Д., Рёрборн К. Г., Оливер О. М. и др. Долгосрочный эффект доксазозина, финастерида и комбинированной терапии на клиническое прогрессирование доброкачественной гиперплазии простаты. N Engl J Med. 2003; 349: 2385–2396.[PubMed] [Google Scholar] 16. Болдуин KC, Ginsberg PC, Roehrborn CG, Harkaway RC. Прекращение альфа-блокады после начального лечения финастеридом и доксазозином у мужчин с симптомами со стороны нижних мочевыводящих путей и клиническими признаками доброкачественной гиперплазии простаты. Урол. 2001. 58: 203–208. [PubMed] [Google Scholar] 17. Баркин Дж., Гимарайнш М., Якоби Дж. И др. Терапия альфа-адреноблокаторами может быть отменена у большинства мужчин после начальной комбинированной терапии дутастеридом, двойным ингибитором 5α-редуктазы.Eur Urol. 2003. 44: 461–466. [PubMed] [Google Scholar]

Сравнение клинических испытаний с финастеридом и дутастеридом

Rev Urol. 2004; 6 (Дополнение 9): S31 – S39.

Отделение урологии Королевского университета, Кингстон, Онтарио, Канада

Эта статья цитируется в других статьях в PMC.

Abstract

Финастерид избирательно ингибирует изофермент 2 типа 5α-редуктазы (5AR) (фермент, ответственный за превращение тестостерона в дигидротестостерон [DHT]), тогда как дутастерид подавляет 5AR как 1-го, так и 2-го типа.Общие выводы относительно различий и сходства этих двух агентов с точки зрения фармакологического эффекта, безопасности и эффективности можно сделать на основе оценки краткосрочных сравнительных исследований и аналогичных, но несравнительных долгосрочных исследований. Терапия дутастеридом значительно снижает уровень ДГТ в сыворотке крови, чем финастерид. У мужчин с доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ) лечение любым агентом приводит к аналогичному уменьшению объема предстательной железы, скорости потока и улучшению симптомов, а также к аналогичному снижению долгосрочного риска развития ДГПЖ с точки зрения прогрессирования симптомов и острой задержки мочи (ОЗМ). ) и хирургии, связанной с аденомой простаты.Клинически значимых различий между профилями нежелательных явлений дутастерида и финастерида не наблюдается. Хотя слабые доказательства предполагают разницу в начале клинического улучшения, доступные данные несравнительных исследований не подтверждают этот вывод. Пациенты с симптоматической ДГПЖ, получающие дутастерид или финастерид в виде монотерапии или комбинированной терапии с альфа-блокаторами, могут ожидать значительного уменьшения размера предстательной железы, улучшения симптомов и снижения риска прогрессирования с точки зрения долгосрочных неблагоприятных исходов.

Ключевые слова: Дутастерид, Финастерид, 5α-редуктаза, Доброкачественная гиперплазия предстательной железы, Лечебная терапия, Дигидротестостерон

Дутастерид и финастерид являются конкурентными ингибиторами 4-аза-стероидов 5α-редуктазы (5AR), фермента, ответственного за превращение тестостерона в дигидротестостерон (ДГТ). Финастерид избирательно ингибирует изофермент 2 типа, тогда как дутастерид подавляет 5AR как 1-го, так и 2-го типа (). Доступны прямые клинические исследования по сравнению дутастерида и финастерида для оценки фармакологических параметров, времени до наступления клинического эффекта, а также краткосрочной клинической эффективности и безопасности; тем не менее, несравнительные испытания также должны быть оценены, чтобы сравнить долгосрочную эффективность и безопасность этих двух агентов.Поскольку такие клинические исследования ранее не проводились, в этом обзоре будут описаны различия и сходства между этими двумя агентами в том, как они влияют на размер простаты, скорость потока, симптомы, риск прогрессирования (включая острую задержку мочи [AUR] в хирургии), и безопасность путем сравнения имеющихся сравнительных и несравнительных данных клинических исследований.

Ингибиторы 2 5α-редуктазы (5ARI), дутастерид и финастерид, подавляют дигидротестостерон (DHT), подавляя превращение тестостерона в DHT.Финастерид подавляет только изофермент 5AR типа 2, тогда как дутастерид, единственный двойной 5ARI, избирательно ингибирует изоферменты 5AR как 1-го, так и 2-го типа. Данные Bartsch G et al. ¹

Фармакологические сравнения

Существуют два изофермента 5AR: тип 1 и тип 2. ¹ Тип 1 наиболее распространен в печени и коже, но в меньшей степени обнаруживается также и в простате. Это также доминирующая изоформа в сальных железах. Тип 2 является доминирующим изоферментом простаты и минимально присутствует в печени и коже.Их основная функция — преобразовывать тестостерон в ДГТ. Доказано, что финастерид избирательно ингибирует изофермент 2 типа, тогда как дутастерид конкурентно ингибирует обе формы фермента. Это важно, потому что ДГТ является первичным андрогеном и считается важным в развитии и прогрессировании доброкачественной гиперплазии простаты (ДГП). ²

Результаты фазы II, двойного слепого, плацебо-контролируемого, сравнительного исследования диапазона доз дутастерида и финастерида ясно продемонстрировали, что подавление сывороточного DHT было значительно больше при применении дутастерида (0.5 мг в сутки), чем финастерид (5 мг в сутки). ³ Среднее снижение исходной концентрации ДГТ у пациентов, получавших 0,5 мг дутастерида в день, составило 94,7 ± 3,3%, а для пациентов, получающих финастерид 5 мг в день, составило 70,8 ± 18,3%, соответственно ( P <0,001) (). В несравнительных клинических исследованиях длительная терапия дутастеридом (0,5 мг в день) в течение до 2 лет у пациентов с ДГП приводила к медиане снижения уровня ДГТ в сыворотке на 93%. ⁴ Напротив, терапия финастеридом (5 мг в день) подавляла сывороточные концентрации ДГТ примерно на 70% в течение периода до 4 лет у пациентов с ДГП. ⁵ Эти наблюдения поднимают вопрос, приводят ли фармакологические различия в подавлении DHT между селективным и двойным ингибитором 5AR к клинически значимым различиям в лечении ДГП.

Сравнительная оценка дутастерида и финастерида в фазе II в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании четко демонстрирует, что подавление сывороточного дигидротестостерона (ДГТ) значительно больше при применении дутастерида (0,5 мг в день), чем при применении финастерида (5 мг в день).Данные Clark RV et al. ³

Краткосрочная клиническая эффективность

Теоретическая ценность снижения DHT при ДГП была подтверждена в 2-летних плацебо-контролируемых двойных слепых испытаниях, оценивающих финастерид у пациентов с симптомами ДГПЖ и увеличенными предстательными железами, определенными пальцевое ректальное исследование. ⁶ Эти испытания (которые привели к одобрению финастерида Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США в 1992 г.) продемонстрировали, что ингибирование 5AR привело к уменьшению исходного объема простаты, улучшению скорости потока мочи и уменьшению симптомов. по сравнению с плацебо у пациентов с ДГПЖ.Одно рандомизированное двойное слепое исследование с активным контролем (Международное сравнительное исследование увеличенной простаты), в котором сравнивали 12 месяцев дутастерида и финастерида, было проведено в Европе и Канаде для выполнения требований европейской регистрации. ⁷ Хотя основной целью исследования было изменение исходного объема простаты на 1 год, были получены другие данные по эффективности, безопасности и переносимости. В течение 12 месяцев 1630 пациентов с ДГПЖ были рандомизированы для лечения либо дутастерида 0,5 мг в день (n = 813), либо финастерида в дозе 5 мг в день (n = 817).В общей сложности 1454 пациента завершили 12-месячную двойную слепую фазу (719 дутастерид, 88% и 735 финастерид, 90%). ⁸ Данные этого сравнительного исследования не были представлены на международных встречах.

Для лечения популяции объем простаты был уменьшен по сравнению с исходным уровнем как в группе дутастерида, так и в группе финастерида на 12-м месяце. Различия между двумя препаратами не были статистически значимыми. Дутастерид давал количественно, но не статистически значимое улучшение симптомов и скорости мочеиспускания по сравнению с финастеридом.Наиболее частые нежелательные явления, связанные с приемом лекарств, как и ожидалось, носили сексуальный характер и перечислены в. Хотя у пациентов, получавших дутастерид, было меньше побочных эффектов сексуального характера, связанных с лекарственными препаратами, чем у финастерида (17% в группе дутастерида по сравнению с 20% пациентов, получавших финастерид), существенных различий между двумя препаратами не было. ⁸ Как подтверждают более длительные испытания дутастерида и финастерида, большинство побочных эффектов произошло в течение первого года, а некоторые из них привели к исключению пациентов из исследования (5% пациентов, получавших дутастерид, и 4% пациентов, получавших финастерид).В целом дутастерид и финастерид имели схожий профиль безопасности. Эти результаты особенно важны, поскольку это исследование представляет собой единственные данные за год, сравнивающие финастерид и дутастерид в ходе непосредственного сравнительного исследования.

Таблица 1

Наиболее частые нежелательные явления, связанные с приемом лекарств, отмеченные в EPICS

Результаты 3- Месячные проспективные и последовательные исследования, проведенные для оценки начала облегчения симптомов у мужчин, получавших дутастерид по сравнению с финастеридом, были представлены в 2004 г. Встреча Американской урологической ассоциации (AUA). ⁹ Сто двадцать мужчин с симптоматической ДГПЖ лечили дутастеридом, а затем еще 120 мужчин последовательно лечили финастеридом в течение 3 месяцев. Среди пациентов, получавших дутастерид, наблюдалось значительно большее снижение оценки симптомов AUA по сравнению с пациентами, получавшими финастерид. 43% (n = 52) пациентов испытали улучшение за 3-месячный период лечения дутастеридом по сравнению с 23% (n = 28) пациентов, получавших финастерид.Улучшение на одну единицу индекса симптомов (SI) AUA было отмечено у 30% и 18% пациентов, получавших дутастерид и финастерид, соответственно, тогда как улучшение на 2 единицы было отмечено у 12% и 4% пациентов, получавших дутастерид и финастерид. соответственно (). К сожалению, из этого исследования нельзя сделать твердые выводы, потому что это не было рандомизированным или контролируемым исследованием, и в нем изучались только первые 3 месяца долгосрочной терапии.

Трехмесячное проспективное исследование было проведено для оценки начала облегчения симптомов у пациентов, получавших дутастерид (n = 120), по сравнению с пациентами, получавшими финастерид (n = 120).Сто двадцать мужчин с симптоматической доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ) лечили дутастеридом в течение 3 месяцев, а затем еще 120 мужчин получали последовательно финастерид в течение 3 месяцев. Данные Hagerty JA et al. ⁹

Долгосрочная эффективность и безопасность

Многие исследования подтвердили, что аденома простаты является постепенно прогрессирующим заболеванием. ¹⁰ Таким образом, трудно прокомментировать потенциальные долгосрочные клинические различия в результатах лечения дутастеридом и финастеридом, изучая только данные краткосрочных исследований (а с точки зрения ДГПЖ, 1 год — это краткосрочный период).Необходимо оценить данные несравнительных долгосрочных плацебо-контролируемых исследований финастерида и дутастерида.

Долгосрочное исследование эффективности и безопасности Proscar (PLESS) ⁵ было первой долгосрочной плацебо-контролируемой оценкой ингибирования 5AR при ДГПЖ. В исследовании PLESS 3040 мужчин с симптоматической ДГПЖ и большой простатой были рандомизированы для приема финастерида (n = 1524) или плацебо (n = 1516) в течение 4 лет. Лечение финастеридом привело к значительному улучшению оценки симптомов (−3.3 в группе финастерида по сравнению с -1,0 в группе плацебо) (), а основной объем простаты снизился в группе финастерида (-18%) в первый год. Объем простаты в группе плацебо продолжал постепенно увеличиваться в среднем размере в течение 4 лет по сравнению с исходным уровнем (+ 14%) (). Через 4 года риск хирургического вмешательства, связанного с ДГПЖ, снизился на 55% () в группе финастерида по сравнению с плацебо, тогда как снижение риска возникновения ОЗМ снизилось на 57% ( P <.001) ().

Эти цифры сравнивают 4-летние результаты PLESS финастерида с 2-летними ключевыми результатами дутастерида. Вертикальная линия на графиках данных PLESS представляет двухлетнюю временную точку для целей сравнения . (A) симптом, (B) объем простаты, (C) операция, (D) острая задержка мочи. PLESS, Долгосрочное исследование эффективности и безопасности Проскара; AUA-SI, Индекс симптомов Американской урологической ассоциации; ДГПЖ, доброкачественная гиперплазия предстательной железы; TPV, общий объем простаты; ОЗМ, острая задержка мочи.Перепечатано из Roehrborn CG et al. ⁴ с разрешения Elsevier and McConnell JD et al. ⁵ Copyright © 1998 Медицинское общество Массачусетса. Все права защищены .

Основные данные оценки эффективности и безопасности дутастерида состояли из объединенного анализа 3 по существу идентичных рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследований в параллельных группах продолжительностью 2 года ⁴ , за которыми следовали 2 -летнее продление без открытия лейбла. Испытания в целом были аналогичны испытанию PLESS с финастеридом ().Различия в дизайне исследований включали большее количество пациентов в исследованиях дутастерида (n = 4325) и тот факт, что пациенты получали двойную слепую терапию только в течение 2 лет по сравнению с 4 годами в исследовании PLESS. Пациенты были исключены из испытаний дутастерида, если их сывороточные значения простат-специфического антигена (ПСА) были <1,5 мг / мл и / или их объем простаты был <30 см3. Оценка симптомов улучшилась на 3 месяца в 1 из 3 исследований и на 6 месяцев в 2 других исследованиях. По истечении 2 лет наблюдения оценка симптомов снизилась на -4.5 в группе дутастерида по сравнению с -2,3 в группе плацебо (). Объем простаты в группе дутастерида был уменьшен на -25,7% по сравнению с исходным уровнем по сравнению с увеличением объема простаты на 1,7% в группе плацебо (). Значительное уменьшение объема простаты наблюдалось через 1 месяц и продолжалось в течение 24-месячного периода (изменение объема простаты не измерялось через 1 месяц в исследовании PLESS). Через 2 года терапия дутастеридом снизила риск хирургического вмешательства, связанного с ДГПЖ, на 48% () и AUR на 57% по сравнению с плацебо ( P <.001) (). описывает сходство исходных характеристик пациентов, включенных в основное исследование, по сравнению с пациентами, включенными в исследование PLESS.

Таблица 2

Сравнение базовых входных характеристик

В исследованиях финастерида и дутастерида побочные эффекты сексуального характера, связанные с лекарственными препаратами, гинекомастия и сыпь возникали чаще в группах ингибиторов 5α-редуктазы (5ARI), чем в группах плацебо. описывает нежелательные явления, о которых сообщалось в этих испытаниях; однако испытания не были сравнительными, и поэтому могут быть значительные различия в частоте нежелательных явлений, о которых сообщают, что может отражать различия в популяциях пациентов, дизайне испытаний или даже методах сбора и кодирования нежелательных явлений.Тем не менее было очевидно, что для обоих агентов наиболее часто встречающиеся нежелательные явления, связанные с приемом лекарств, были связаны с сексуальной функцией. К ним относятся импотенция, снижение либидо, уменьшение объема эякуляции и нарушения эякуляции, а также болезненность и / или увеличение груди или гинекомастия. Для обоих агентов начало нежелательных явлений сексуального характера, связанных с приемом препарата, появилось в первый год, и не было доказательств увеличения нежелательных явлений по сравнению с плацебо после первого года терапии.Оба агента оказались достаточно безопасными и хорошо переносились.

Таблица 3

Нежелательные сексуальные явления, связанные с наркотиками

Долгосрочные дополнительные исследования

Как четырехлетнее исследование PLESS, так и двухлетнее базовое исследование дутастерида включали двухлетнее открытое продление. Оценка 2-летнего открытого продления исследования PLESS ¹¹ показала, что пациенты, которые изначально были рандомизированы для получения финастерида, продолжали испытывать стабильное уменьшение размера простаты, стойкое улучшение симптомов и прогрессивное снижение риска (AUR и хирургическое вмешательство).2-летнее открытое продление исследования дутастерида ¹² ясно продемонстрировало, что пациенты, которые продолжали принимать дутастерид в течение 4 лет, продолжали получать устойчивые и устойчивые преимущества с точки зрения размера простаты, клинических симптомов, а также снижения риска ОЗМ и хирургического вмешательства при сравнении с группой финастерида в 4-летнем исследовании PLESS.

Группа плацебо в расширенных исследованиях финастерида и дутастерида продемонстрировала аналогичные (но отсроченные по сравнению с группой лечения) клинические преимущества, сравнимые с первоначальными двухлетними результатами, полученными у пациентов, которые изначально были рандомизированы в группу финастерида или дутастерида.Этот результат дает некоторые доказательства того, что пациенты могут испытывать большее снижение риска с точки зрения ОЗМ и хирургического вмешательства при более раннем лечении по сравнению с отсроченным лечением. Эти открытые расширенные исследования подтверждают долгосрочную безопасность и переносимость дутастерида и финастерида.

Комбинированная терапия: ингибирование 5AR в сочетании с терапией α-блокаторами

Короткие одногодичные испытания комбинированной терапии по сравнению финастерида, α-блокатора, комбинации α-блокатора / финастерида и плацебо ^{13 , 14} не показали любая польза от сочетания этих 2 независимых методов терапии.Как обсуждалось ранее, оценка краткосрочных исследований хронического медленно прогрессирующего заболевания может привести к ошибочным выводам. Исследование медицинского лечения симптомов простаты (MTOPS), ¹⁵ , самое продолжительное и крупнейшее исследование медицинского лечения ДГПЖ, было разработано как проспективное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, рандомизированное клиническое исследование для оценки влияние медикаментозной терапии на общее прогрессирование ДГПЖ более 4 лет. Пациенты получали доксазозин, финастерид, комбинацию финастерида и доксазозина и плацебо.Это испытание, в котором рандомизировано 3047 мужчин с ДГПЖ, подтвердило значительное уменьшение объема предстательной железы при применении финастерида (-16%), которое не отличалось от уменьшения размера, наблюдаемого при комбинированной терапии (-13%). Как и ожидалось, в группах доксазозина и плацебо наблюдалось постепенное увеличение объема простаты в течение 4 лет (+ 18%). Однако было показано, что комбинированная терапия явно превосходила в улучшении оценки симптомов AUA на 4 год. В группе комбинированной терапии наблюдалось снижение оценки симптомов на 7 баллов.0 баллов по сравнению с финастеридом (5,0 балла), доксазозином (6,0 балла) и плацебо (4,0 балла). Точно так же комбинированная терапия явно показала значительно лучшее снижение риска с точки зрения прогрессирования ДГПЖ (в первую очередь за счет прогрессирования симптомов) по сравнению с финастеридом, доксазозином или плацебо. Интересно, однако, что пациенты, получавшие комбинированную терапию, испытали такое же снижение риска развития ОЗМ или необходимости хирургического вмешательства, связанного с ДГПЖ, как и пациенты, получавшие только финастерид (в отличие от пациентов с более высоким риском ОЗМ и операций, связанных с ДГПЖ, в группе доксазозина и плацебо). группа).В долгосрочной перспективе комбинированная терапия была явно более эффективной, чем монотерапия, для облегчения симптомов и предотвращения прогрессирования ДГПЖ.

Комбинированное исследование Avodart Tamsulosin — это международное многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование с параллельными группами, в котором в настоящее время изучается, является ли комбинированная терапия дутастеридом и тамсулозином более эффективной для улучшения симптомов, чем монотерапия одним из этих препаратов. и отдаленные клинические исходы операций, связанных с ОЗМ и ДГПЖ.Это исследование аналогично дизайну исследования MTOPS, за исключением того, что группа сравнения плацебо не была включена в дизайн исследования. Исследование ответит на вопрос, будет ли комбинированная терапия с альфа-блокатором и дутастеридом давать аналогичные результаты, как у финастерида и альфа-блокатора, как продемонстрировано в исследовании MTOPS.

Долгосрочные клинические преимущества ингибирования 5AR являются вторичными по сравнению с уменьшением предстательной железы, медленным процессом, для достижения которого требуются месяцы. Релаксация гладкой мускулатуры, достигаемая с помощью альфа-блокады, происходит быстро у пациентов, у которых затем наблюдается быстрое улучшение симптомов.Было высказано предположение, что после периода комбинированной терапии долгосрочные преимущества с точки зрения снижения риска и улучшения симптомов ингибирования 5AR могут сохраняться даже после прекращения терапии альфа-блокаторами.

Первым исследованием, предложившим такой исход, было проспективное, нерандомизированное, неконтролируемое исследование с участием 240 мужчин с благоприятным ответом на финастерид (5 мг / день) и различными дозами доксазозина (2, 4 и 8 мг / день), которые прекратили лечение. доксазозин через 3, 6, 9 или 12 месяцев при продолжении приема финастерида. ¹⁶ Пациенты были обследованы через 1 месяц после отмены доксазозина, чтобы определить, не произошло ли ухудшение состояния. У пациентов, прекративших прием доксазозина через 3 месяца, успех (определяемый как отсутствие увеличения количества симптомов и отсутствие желания возобновить прием доксазозина) наблюдался в 13–20% случаев; у пациентов, прекративших прием доксазозина через 6 месяцев, успех был достигнут в 40–48% случаев; у пациентов, прекративших прием доксазозина через 9 месяцев, успех был зарегистрирован в 73–84% случаев; а у пациентов, прекративших прием доксазозина через 12 месяцев, успех составил от 84% до 87%.Авторы пришли к выводу, что пациенты, получавшие комбинированную терапию с использованием финастерида и α-блокатора, вероятно, не испытали значительного ухудшения симптомов после прекращения приема α-блокатора через 9–12 месяцев комбинированной терапии (независимо от выбранной дозы α-блокатора).

Лечение симптомов после сокращающей терапии ^{17 Исследование} было лучше спланированным и мощным исследованием для изучения отмены терапии альфа-блокаторами после лечения комбинированной терапией. В этом исследовании 327 пациентов с ДГПЖ были рандомизированы либо на дутастерид и тамсулозин в течение 36 недель (DT 36), либо на дутастерид и тамсулозин в течение 24 недель, а затем на дутастерид и плацебо, сопоставимое с тамсулозином, в течение оставшихся 12 недель (DT 24 + D 12).Семьдесят семь процентов пациентов DT 24 — D 12 чувствовали себя так же или лучше на 30 неделе по сравнению с 24 неделей (изменения в Международной шкале симптомов простаты [IPSS] согласуются с этим выводом). У пациентов с IPSS <20, которые перешли на монотерапию дутастеридом на 24 неделе, 84% перешли без заметного ухудшения симптомов. У 27% мужчин с тяжелыми исходными симптомами (IPSS ≥ 20), которые прекратили терапию тамсулозином на 24 неделе, 42,5% сообщили об ухудшении симптомов по сравнению с 14% в группе DT 36.Авторы пришли к выводу, что дутастерид можно использовать в 24-недельной комбинации с тамсулозином для достижения быстрого облегчения симптомов у пациентов с риском прогрессирования основного заболевания. Исследование показало, что этот эффект сохранялся у большинства пациентов после того, как альфа-блокатор был удален из комбинации. Тем не менее, пациентам с тяжелыми симптомами, по-видимому, была полезна длительная комбинированная терапия.

Хотя эти комбинации с исследованиями отмены альфа-блокаторов изучали один и тот же клинический вопрос, разные дизайны исследований не позволяют проводить какие-либо прямые сравнения.Однако, по-видимому, нет серьезных причин для прекращения испытания по отмене альфа-блокаторов после 6–12 месяцев успешной комбинированной терапии дутастеридом или финастеридом.

Заключение

Без данных долгосрочных клинических испытаний, сравнивающих безопасность и эффективность дутастерида и финастерида, нельзя сделать однозначных выводов относительно относительной эффективности и безопасности одного агента по сравнению с другим. Однако могут быть сделаны косвенные сравнения долгосрочных изменений объема предстательной железы и симптомов () и общие выводы, сделанные на основе оценки краткосрочных сравнительных исследований и аналогичных, но несравнительных долгосрочных исследований ().Один из таких выводов состоит в том, что терапия дутастеридом снижает уровень ДГТ в сыворотке крови значительно больше, чем финастерид. Кроме того, лечение любым агентом приводит к аналогичному уменьшению объема предстательной железы, скорости кровотока и улучшению симптомов, а также к аналогичному снижению долгосрочного риска развития ДГПЖ с точки зрения прогрессирования симптомов и операций, связанных с ОЗМ и ДГПЖ. Не существует клинически значимой разницы между профилем нежелательных явлений дутастерида и финастерида. Хотя слабые доказательства предполагают разницу в начале клинического улучшения, доступные данные несравнительных исследований не подтверждают этот вывод.Пациенты с симптоматической ДГПЖ, получающие дутастерид или финастерид в виде монотерапии или комбинированной терапии с альфа-блокаторами, могут ожидать значительного уменьшения размера предстательной железы, улучшения симптомов и снижения риска прогрессирования с точки зрения долгосрочных неблагоприятных исходов.

Долговременные изменения объема простаты (A) и улучшение симптомов (B) между дутастеридом и финастеридом можно определить путем оценки изменений по сравнению с исходным уровнем в долгосрочных несравнительных исследованиях.Поскольку это не сравнительные данные, популяции пациентов из различных исследований могут отличаться. Желтым цветом показаны данные по дутастериду за 1, 2 и 4 года. Наблюдается постоянное улучшение симптомов в течение 4 лет. Оранжевым цветом показаны данные финастерида за 1, 4 и 5 лет, включая данные PLESS и MTOPS. ДБ, двойной слепой; ПР, открытая этикетка; PLESS, Долгосрочное исследование эффективности и безопасности Проскара; MTOPS, Исследование медикаментозного лечения симптомов простаты; AUA, Американская урологическая ассоциация; SI, Индекс симптомов AUA.Данные Roehrborn et al. ^{4 , 11 , 12} и McConnell JD et al. ^{5 , 15}

Таблица 4

Резюме дутастерида и финастерида

Основные моменты

• Чтобы полностью определить эффективность и безопасность дутастерида и финастерида при лечении доброкачественной гиперплазии простаты (ДГПЖ), необходимо изучить как сравнительные, так и несравнительные исследования.

• 5α-редуктаза, фермент, ответственный за превращение тестостерона в дигидротестостерон, существует в 2 формах: тип 1 и тип 2. Финастерид селективно ингибирует тип 2, тогда как дутастерид ингибирует обе формы. Это важно, поскольку считается, что дигидротестостерон играет важную роль в развитии ДГПЖ; его подавление этими двумя агентами может оказаться полезным для пациентов с ДГПЖ.

• Как краткосрочное, так и долгосрочное лечение финастеридом и дутастеридом приводит к уменьшению объема простаты, уменьшению скорости потока мочи и улучшению симптомов, а также снижению риска острой задержки мочи и хирургических вмешательств, связанных с ДГПЖ.

• Дутастерид и финастерид имеют схожий профиль безопасности.

• Для обоих агентов начало нежелательных явлений сексуального характера, связанных с приемом препарата, появилось в первый год, и не было доказательств увеличения количества нежелательных явлений по сравнению с плацебо после первого года терапии.

• В долгосрочной перспективе комбинированная терапия с альфа-блокаторами может быть более эффективной, чем монотерапия, для облегчения симптомов и предотвращения прогрессирования ДГПЖ.Эти преимущества могут сохраняться даже после исключения альфа-блокатора из комбинации.

Ссылки

1. Bartsch G, Rittmaster RS, Klocker H. Дигидротестостерон и концепция ингибирования 5α-редуктазы при доброкачественной гиперплазии предстательной железы человека. Eur Urol. 2000. 37: 367–380. [PubMed] [Google Scholar] 2. Управляет WD. Активность 5α-редуктазы в простате. Урол. 2001; 58 (приложение 6А): 17–24. [PubMed] [Google Scholar] 3. Кларк Р. В., Герман Д. Д., Каннингем Г. Р. и др. Заметное подавление дигидротестостерона у мужчин с доброкачественной гиперплазией предстательной железы дутастеридом, двойным ингибитором 5α-редуктазы.J Clin Endocrin Metab. 2004. 89: 2179–2184. [PubMed] [Google Scholar] 4. Roehrborn CG, Boyle P, Nickel JC и др. Эффективность и безопасность двойного ингибитора 5α-редуктазы 1 и 2 типов (дутастерид) у мужчин с доброкачественной гиперплазией предстательной железы. Урол. 2002; 60: 434–441. [PubMed] [Google Scholar] 5. МакКоннелл Дж. Д., Брускевиц Р., Уолш П. и др. Влияние финастерида на риск острой задержки мочи и необходимость хирургического лечения у мужчин с доброкачественной гиперплазией простаты. N Engl J Med. 1998. 338: 557–563.[PubMed] [Google Scholar] 6. Гормли Г.Дж., Стоунер Э., Брускевиц Р.С. и др. Эффект финастерида у мужчин с доброкачественной гиперплазией простаты. Группа изучения финастерида. N Engl J Med. 1992; 327: 1185–1191. [PubMed] [Google Scholar]

7. Документ GlaxoSmithKline BP2001 / 00017/00. Данные в файле. Отчет о клинических испытаниях, исследование ARI 40001.

8. Андриол Г.Л., Кирби Р. Безопасность и переносимость дутастерида, двойного ингибитора 5α-редуктазы, при лечении доброкачественной гиперплазии простаты. Eur Urol. 2003. 44: 82–88.[PubMed] [Google Scholar] 9. Hagerty JA, Ginsberg PC, Metro MJ, Harkaway RC. Проспективное сравнительное исследование появления симптоматической пользы дутастерида по сравнению с финастеридом у мужчин с доброкачественной гиперплазией предстательной железы в клинической практике. J Urol. 2004; 171: 356. [Google Scholar] 10. Эмбертон М., Андриоле Г.Л., де ла Розетт Дж. И др. ДГПЖ: прогрессирующее заболевание стареющего мужчины. Урол. 2004. 61: 267–273. [PubMed] [Google Scholar] 11. Roehrborn CG, Bruskewitz R, Nickel JC, et al. Устойчивое снижение частоты острой задержки мочи и операций с финастеридом в течение 6 лет у мужчин с доброкачественной гиперплазией простаты.J Urol. 2004; 171: 1194–1198. [PubMed] [Google Scholar] 12. Roehrborn C, Marks L, Fenter T и др. Эффективность и безопасность дутастерида при четырехлетнем лечении мужчин с доброкачественной гиперплазией простаты. Урол. 2004. 63: 709–715. [PubMed] [Google Scholar] 13. Лепор Х., Уиллифорд В.О., Барри М.Дж. и др. Эффективность теразозина, финастерида или обоих препаратов при доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Группа по совместным исследованиям по делам ветеранов. Группа по изучению доброкачественной гиперплазии предстательной железы. N Engl J Med. 1996. 335: 533–539. [PubMed] [Google Scholar] 14.Кирби Р.С., Рурборн С., Бойл П. и др. Эффективность и переносимость доксазозина и финастерида, по отдельности или в комбинации, при лечении симптоматической доброкачественной гиперплазии простаты: проспективное европейское исследование доксазозина и комбинированной терапии (PREDICT). Урол. 2003. 61: 119–126. [PubMed] [Google Scholar] 15. МакКоннелл Дж. Д., Рёрборн К. Г., Оливер О. М. и др. Долгосрочный эффект доксазозина, финастерида и комбинированной терапии на клиническое прогрессирование доброкачественной гиперплазии простаты. N Engl J Med. 2003; 349: 2385–2396.[PubMed] [Google Scholar] 16. Болдуин KC, Ginsberg PC, Roehrborn CG, Harkaway RC. Прекращение альфа-блокады после начального лечения финастеридом и доксазозином у мужчин с симптомами со стороны нижних мочевыводящих путей и клиническими признаками доброкачественной гиперплазии простаты. Урол. 2001. 58: 203–208. [PubMed] [Google Scholar] 17. Баркин Дж., Гимарайнш М., Якоби Дж. И др. Терапия альфа-адреноблокаторами может быть отменена у большинства мужчин после начальной комбинированной терапии дутастеридом, двойным ингибитором 5α-редуктазы.Eur Urol. 2003. 44: 461–466. [PubMed] [Google Scholar]

Hold The Hairline — дутастерид против финастерида при выпадении волос

Введение

Андрогенетическая алопеция (AGA), также известная как облысение по мужскому типу, является наиболее частой причиной выпадения волос у мужчин, поражающей около 80% мужчин европеоидной расы. Для него характерны волосяные фолликулы, которые постепенно уменьшаются в размерах, что со временем приводит к облысению. AGA обычно является результатом генетической предрасположенности; однако данные показывают, что причина также может быть связана с андрогенами.Дигидротестостерон (ДГТ) является основным андрогеном, участвующим в АГА, и мужчины, страдающие этим заболеванием, будут иметь повышенные концентрации ДГТ в сыворотке.

Фармакологическая терапия направлена ​​на снижение уровня DHT и стимуляцию волосяных фолликулов с помощью ингибиторов 5-α редуктазы (5AR) или местного миноксидила. Ингибиторы 5AR финастерид (Проскар®, Пропеция®) и дутастерид (Аводарт®) традиционно используются для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ), и оба требуют рецепта. Хотя финастерид также одобрен FDA для лечения выпадения волос, дутастерид — нет.Миноксидил является антигипертензивным средством, которое стимулирует рост волос на фоне его сосудорасширяющего действия и увеличения кожного кровотока. Миноксидил для местного применения (Rogaine®) также одобрен FDA для лечения выпадения волос и продается без рецепта.

Учитывая, что он имеет механизм действия, аналогичный финастериду, вам может быть интересно, почему дутастерид не одобрен для лечения выпадения волос. Интересно, что дутастерид в настоящее время одобрен для лечения выпадения волос в Японии и Южной Корее, но не в США или Европе.Тем не менее, его часто назначают не по назначению для лечения выпадения волос, и многие пациенты спрашивают об этом своих врачей.

В таблице ниже приведены дозировка, побочные эффекты и рекомендации для финастерида, дутастерида и миноксидила для местного применения.

Как работают ингибиторы 5AR?

Как упоминалось выше, финастерид и дутастерид являются ингибиторами фермента 5-α-редуктазы (5AR).Это подавляет превращение тестостерона в дигидротестостерон (ДГТ), андроген, который в первую очередь вызывает облысение по мужскому типу.

Существует 3 типа изоферментов рецептора 5AR, при этом тип I и тип II играют важную роль в лечении AGA. 5AR типа I является основным изоферментом, обнаруженным в сальных железах, потовых железах и коже головы, тогда как 5AR типа II присутствует в волосяных фолликулах и простате. Основное различие между финастеридом и дутастеридом заключается в том, что финастерид селективен в отношении 5AR типа II, в то время как дутастерид ингибирует как тип I, так и тип II.

Дутастерид не только блокирует оба типа рецепторов, но и действует гораздо более эффективно. Это может быть результатом более длительного периода полувыведения дутастерида по сравнению с финастеридом (~ 4 недели против 6-8 часов соответственно). Было показано, что дутастерид в 3 раза эффективнее финастерида при ингибировании 5AR типа II и более чем в 100 раз при ингибировании 5AR типа I. Кроме того, пероральный дутастерид снижает концентрацию ДГТ в сыворотке до 90%, в то время как финастерид снижает уровень ДГТ только на 70%.

Действительно ли дутастерид для перорального применения более эффективен, чем финастерид?

Исследование 2014 года, проведенное в течение 29 недель с участием 917 мужчин с AGA, показало, что пероральный дутастерид более эффективен для лечения выпадения волос, чем финастерид. Мужчины были рандомизированы для получения дутастерида 0,02, 0,1 или 0,5 мг / день, финастерида 1 мг / день или плацебо. Было обнаружено, что дутастерид 0,5 мг превосходит финастерид 1 мг на 12-й и 24-й неделях при увеличении количества волос. В краткосрочной перспективе дутастерид дает улучшенные результаты по сравнению с финастеридом.Однако для подтверждения этих результатов необходимы долгосрочные данные.

Так стоит ли вам побежать и попросить дутастерид? Не обязательно. Важно помнить, что и финастерид, и дутастерид, хотя и очень редко, имеют потенциально серьезные побочные эффекты.

Актуальная мечта

Из-за системных и неудовлетворительных побочных эффектов финастерида перорально были проведены исследования по сравнению местного раствора финастерида (0,25% и 0,5%) с финастеридом перорально 1 мг. Исследования были небольшими, но показали аналогичное улучшение роста волос с меньшим количеством побочных эффектов в группах местной терапии.Однако из-за короткого периода полувыведения, низкой липофильности и относительно низкой молекулярной массы некоторая системная абсорбция кажется неизбежной для некоторых пациентов. Также есть мнение, что высокая частота нанесения может привести к эффекту насыщения, который отвечает за системное всасывание.

Идея местного применения дутастерида связана с его химическими свойствами. Размер молекул дутастерида больше, чем у финастерида, что затрудняет его доставку в качестве местного средства.Однако большие молекулы могут быть полезными по нескольким причинам. Во-первых, большие молекулы затрудняют прохождение подкожного слоя кожи, что может препятствовать системной абсорбции. Дутастерид также более липофильный («жирный»), чем финастерид, что теоретически может помочь ему дольше оставаться на коже. К сожалению, в настоящее время не опубликовано никаких исследований эффективности местного дутастерида.

Выводы

И финастерид, и дутастерид внутрь предотвращают выпадение волос у мужчин с АГА.Поскольку финастерид является более старым из двух препаратов, имеется больше данных о его эффективности, безопасности и долгосрочных эффектах. По этой причине может быть разумным начать с финастерида, прежде чем переходить на дутастерид. Однако, если при приеме финастерида результаты неудовлетворительны, можно рассмотреть возможность применения дутастерида. Важно помнить, что дутастерид намного более эффективен, чем финастерид, что может привести к более частым побочным эффектам.

Препараты для местного применения — привлекательные варианты для пациентов, которые не переносят побочные эффекты пероральной терапии или просто не хотят рисковать.В целом, продукты для местного применения вызывают меньше побочных эффектов по сравнению с их пероральными аналогами. Однако это не предопределено, и в некоторых случаях продукты для местного применения все еще могут попадать в кровоток. Тем не менее, если он столь же эффективен, многие будут утверждать, что актуальное предпочтительнее.

Если вы страдаете от AGA, поговорите со своим врачом о вариантах лечения выпадения волос.

Список литературы

1. https://www.uspharmacist.com/article/treatment-options-for-androgenetic-alopecia
2. https: // www.forhims.com/blog/finasteride-vs-dutasteride-which-is-better-for-preventing-hair-loss
3. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3262531/
4. https://www.capillus.com/blog/finasteride-vs-dutasteride-for-hair-regrowth/
5. https://fuehairdoctor.co.uk/topical-dutasteride-dr-lupanzula/

Дутастерид и финастерид: сравнение

Если у вас есть какие-либо медицинские вопросы или опасения, обратитесь к своему врачу.Статьи в Health Guide основаны на рецензируемых исследованиях и информации, полученной от медицинских обществ и правительственных агентств. Однако они не заменяют профессиональные медицинские консультации, диагностику или лечение.

Увеличение лимфатических узлов. Болезненные мышцы. Чувствительный желудок. Мы все были там, определенно чувствуя себя не лучшим образом, но недостаточно больны, чтобы использовать этот больничный или пропустить эту тренировку. И, давайте посмотрим правде в глаза, мы обычно сожалеем, когда нам приходится брать отпуск вдвое.

Пришло время назвать эти вещи, как только они появятся, особенно если вы заметили, что в последнее время ваши волосы истончаются. Хотя стресс, дефицит витаминов и недостаток белка могут вызвать выпадение волос, это редкие состояния. Вы, вероятно, имеете дело с наследственным облысением или андрогенной алопецией (также называемой андрогенной алопецией), которая вызывает 95% случаев выпадения волос у мужчин. Когда волосяной фолликул «мертв», его трудно восстановить, поэтому раннее лечение — например, дутастерид или финастерид — имеет решающее значение.

• До 50% мужчин в возрасте 50 лет страдают андрогенной алопецией, и распространенность облысения по мужскому типу увеличивается с возрастом.
• И дутастерид, и финастерид действуют, блокируя превращение тестостерона в ДГТ, что приводит к сокращению волосяных фолликулов и образованию более коротких и менее пигментированных волос.
• В клинических испытаниях дутастерид снижает уровень ДГТ больше, чем финастерид.

Андрогенная алопеция поражает как мужчин, так и женщин и обычно вызывает постепенное выпадение волос, что в конечном итоге приводит к облысению по мужскому типу (MPB) и женскому типу облысения.До 50% мужчин в возрасте 50 лет страдают андрогенной алопецией, и распространенность облысения по мужскому типу увеличивается с возрастом (Phillips, 2017). Это потому, что этот конкретный тип облысения связан с вашими гормонами, которые меняются с возрастом.

MPB, или андрогенная алопеция, вызывается дигидротестостероном (DHT) — производным тестостерона. DHT заставляет волосяные фолликулы сжиматься и терять способность создавать длинные, толстые, пигментированные волосы в процессе, называемом «миниатюризацией».«Тестостерон превращается в ДГТ с помощью фермента, называемого 5-альфа-редуктазой. Этот фермент бывает разных форм, но один из них отвечает за преобразование тестостерона в ДГТ на коже головы. Такие лекарства, как дутастерид и финастерид, хотя они могут быть разными, действуют одинаково; оба останавливают преобразование тестостерона в ДГТ, блокируя 5-альфа-редуктазу.

Объявление

1-й месяц лечения выпадения волос бесплатно при квартальном плане

Найдите подходящий план против выпадения волос

Учить больше

Хотя финастерид (общая форма Propecia) и дутастерид (обычно продаваемый под торговой маркой Avodart) являются ингибиторами 5-альфа-редуктазы, между ними есть одно большое различие: U.Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) одобрило финастерид для лечения выпадения волос и дутастерид для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ), также известной как увеличение простаты или увеличенная простата. Дутастерид можно использовать не по назначению для лечения облысения или выпадения волос по мужскому типу.

Как мы упоминали ранее, время может быть здесь ключевым моментом. Финастерид действует наиболее эффективно, если его начать раньше, в процессе выпадения волос. Хотя конкретный момент времени отличается от человека к человеку, во время процесса облысения происходят необратимые изменения кожи головы, которые предотвращают отрастание волос.Если на этом этапе принять финастерид, он все еще может быть эффективным для предотвращения дальнейшего выпадения волос. Фактически, это лекарство предотвратило дальнейшее выпадение волос у 83% мужчин, которые принимали его в течение двух лет, а у 66% мужчин наблюдалось некоторое возобновление роста волос, как показали исследования. В краткосрочной перспективе количество волос увеличилось в первый год по сравнению с мужчинами в группе плацебо, а пятилетнее наблюдение показало стойкое улучшение состояния волос на коже головы. К пяти годам мужчины, получавшие финастерид, также были гораздо более довольны своими волосами (Shapiro, 2003).

Существует два типа 5-альфа-редуктазы, которые называются изоферментами: тип 1 и тип 2. Финастерид специфически блокирует тип 2. Дутастерид блокирует 5-альфа-редуктазу как 1-го, так и 2-го типа, что означает, что он предотвращает превращение большего количества тестостерона в DHT.

Исследователи даже сравнили методы лечения, без каламбура, лицом к лицу. Клинические испытания показали, что лечение дутастеридом снижает уровень ДГТ в сыворотке больше, чем финастерид, но это не обязательно приводит к выпадению волос (Nickel, 2004).Но метаанализ исследований, в которых конкретно изучалось влияние обоих препаратов на волосы, показал, что дутастерид более эффективен при лечении андрогенной алопеции, чем финастерид. Общее количество волос было выше в группе, получавшей дутастерид, как и предмет оценки результатов 24-недельного лечения (Zhou, 2019).

Скорее всего, это не будет вашим решающим фактором при выборе между финастеридом и дутастеридом, но метаанализ, который показал, что дутастерид более эффективен при лечении облысения по мужскому типу, также обнаружил, что побочные эффекты были одинаковыми для обоих препаратов (Zhou, 2019).Оба, однако, обычно хорошо переносятся. Общие побочные эффекты сексуального характера включают снижение полового влечения, проблемы с достижением или сохранением эрекции (эректильная дисфункция) и уменьшение количества спермы. Однако сообщалось о других побочных эффектах. К ним относятся болезненность и увеличение груди, депрессия, аллергические реакции и проблемы с эякуляцией.

Вам также следует сообщить своему врачу, что вы принимаете финастерид или дутастерид, если вы проходите обследование на рак простаты.Эти лекарства могут повлиять на анализ крови, называемый ПСА (простатоспецифический антиген), который используется в качестве скринингового теста на рак простаты. Один лучше другого?

Исследования показали, что дутастерид более эффективен при лечении облысения по мужскому типу. Доказано, что этот препарат не только потенциально более эффективен при лечении выпадения волос, но и демонстрирует те же побочные эффекты, что и финастерид. Это означает, что вы, скорее всего, не будете жертвовать эффективностью ради побочных эффектов.Если по какой-то причине вы не можете использовать дутастерид, лучшим вариантом может быть финастерид, особенно если вы находитесь на начальной стадии облысения, поскольку он проявляет наибольшую эффективность в замедлении или остановке выпадения волос, а не в возобновлении роста волос.

Ваш лечащий врач может принять во внимание и другие соображения. Поскольку дутастерид более эффективен в снижении DHT и одобрен FDA для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы (которая, как полагают, обусловлена ​​уровнем DHT), его можно назначить для одновременного лечения выпадения волос и аденомы простаты (Nickel, 2004).

1. Никель, Дж. К. (2004). Сравнение клинических испытаний финастерида и дутастерида. Обзоры в урологии, 6 (Приложение 9), S31-S39. Получено с https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16985923/

.

2. Филлипс Т.Г., Сломиани В.П. и Эллисон Р. (2017). Выпадение волос: общие причины и лечение. Американский семейный врач, 96 (6), 371–378. Получено с https://www.aafp.org/afp/2017/0915/p371.html

.

3. Шапиро Дж. И Кауфман К. Д. (2003). Использование финастерида в лечении мужчин с андрогенной алопецией (облысением по мужскому типу).Журнал следственных действий симпозиума дерматологии, 8 (1), 20-23. DOI: 10.1046 / j.1523-1747.2003.12167.x. Получено с https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12894990/

.

4. Чжоу, З., Сун, С., Гао, З., Ву, Дж., Ма, Дж., И Цуй, Ю. (2019). Эффективность и безопасность дутастерида по сравнению с финастеридом при лечении мужчин с андрогенетической алопецией: систематический обзор и метаанализ. Клинические вмешательства в старение, Том 14, 399-406. DOI: 10.2147 / cia.s192435. Получено с https: // pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30863034/

Подробнее

Финастерид против дутастерида при выпадении волос

Наиболее часто назначаемым средством лечения облысения по мужскому типу на сегодняшний день является финастерид (пропеция). Хотя финастерида достаточно, чтобы остановить выпадение волос у большинства людей, дутастерид (аводар) может быть хорошей альтернативой для пациентов с выпадением волос, которые ищут более эффективное решение.

Что такое дутастерид (аводарт)?

Дутастерид изначально был лекарством, предназначенным для лечения увеличения простаты (доброкачественной гиперплазии предстательной железы, ДГПЖ) под торговой маркой «Аводарт».

Действует аналогично финастериду. Оба они предназначены для остановки превращения тестостерона в дигидротестостерон (ДГТ), гормон, вызывающий облысение по мужскому типу.

Хотя финастерид одобрен для лечения выпадения волос, дутастерид — нет. До сих пор дутастерид был одобрен только для лечения аденомы простаты. Это не означает, что он неэффективен при лечении выпадения волос, просто лекарство не было специально протестировано фармацевтической компанией для этого состояния. Во многих исследованиях дутастерид тестировался только на пожилых пациентах (с заболеванием простаты), а не на молодых пациентах, нуждающихся в лечении от выпадения волос.

А поскольку срок действия патента на дутастерид уже истек, у производителей лекарств мало стимулов для его утверждения, поэтому мы, скорее всего, никогда не увидим дутастерид, одобренный для лечения выпадения волос.

Интересно отметить, что дутастерид был одобрен для лечения выпадения волос в таких азиатских странах, как Япония и Южная Корея. Фактически, Avodart прописывают больше, чем Propecia пациентам с выпадением волос в этих странах каждый год.

В чем разница между дутастеридом и финастеридом?

Основное различие между дутастеридом и финастеридом — это интенсивность эффекта.1 мг финастерида блокирует около 70% ДГТ, тогда как 0,5 мг дутастерида блокирует более 90%. Это означает, что дутастерид более эффективен для остановки превращения тестостерона в ДГТ. Поскольку DHT вызывает выпадение волос, это приводит к большему отрастанию волос и утолщению существующих миниатюрных волос по сравнению с финастеридом.

В одном американском исследовании сравнивалось действие дутастерида, финастерида и плацебо на 416 молодых людей, страдающих облысением. Через 24 недели дутастерид значительно увеличил общее количество и ширину волос, за ним последовал финастерид.Как и ожидалось, группа плацебо продолжала терять волосы. Количество волос показано в таблице ниже:

Обратите внимание, что использованная выше доза финастерида — это более высокая доза, используемая для лечения ДГПЖ (5 мг против 1 мг).Тем не менее, дутастерид по-прежнему способствует лучшему росту волос, чем его аналог.

Другое исследование с участием 917 мужчин показало аналогичные результаты, основанные на подсчете волос и фотографических оценках.

В более позднем исследовании был проведен обзор всех исследований финастерида и дутастерида по лечению МПВ, опубликованных между 1990 и 2018 годами. Они пришли к выводу, что дутастерид более эффективен при лечении выпадения волос и демонстрирует аналогичные показатели побочных реакций, особенно при сексуальной дисфункции.

Побочные эффекты дутастерида

Как и финастерид, у пользователей дутастерида могут возникать побочные эффекты сексуального характера, такие как снижение либидо, эректильная дисфункция и проблемы с эякуляцией.Однако они редки и обычно обратимы.

Данные исследования показывают, что дутастерид в целом безопасен и хорошо переносится даже в более высоких дозах, используемых для лечения ДГПЖ.

Приведенная ниже таблица, взятая из другого исследования, показывает, что различия между двумя препаратами с точки зрения побочных эффектов незначительны.

Стоит отметить, возникнут ли у вас побочные эффекты дутастерида Чтобы прекратить прием, может потребоваться больше времени для исчезновения побочных эффектов.Это связано с тем, что дутастерид имеет более длительный период полувыведения, чем финастерид. Дутастериду требуется 4-6 месяцев, чтобы полностью вывести его из организма, тогда как финастериду требуются недели.

Хотя побочные эффекты финастерида и дутастерида возникают редко, они все же могут возникать. Если вы испытываете побочные эффекты от любого из методов лечения, поговорите со своим врачом и расскажите ему о своем опыте.

С учетом сказанного, некоторые исследования показывают, что побочные эффекты в некоторых случаях могут быть вызваны эффектом ноцебо.Короче говоря, знание о побочных эффектах дутастерида на половую жизнь может повысить вероятность их возникновения. Иногда лучше просто принять лекарство и не думать об этом слишком много.

Чего ожидать при приеме дутастерида от выпадения волос

Как и в случае финастерида, эффекты дутастерида могут проявляться через 4-6 месяцев после начала приема лекарства. Большинство мужчин замечают меньшее выпадение волос и большее их отрастание в этот период. Пациенты, принимающие дутастерид, должны принимать лекарство не менее 1 года, прежде чем можно будет точно оценить его влияние на предотвращение выпадения и повторного роста волос.

В течение первых нескольких месяцев приема дутастерида можно заметить некоторое истончение имеющихся волос. Это может быть связано либо с прогрессированием выпадения волос до того, как дутастерид смог подействовать, либо с выпадением миниатюрных волос, которые уступают дорогу новым здоровым волосам. В этот период важно запастись терпением. Вам следует продолжать прием лекарства в течение как минимум одного года, прежде чем вы и ваш врач сможете оценить его преимущества.

Итог

Обычно мы рекомендуем финастерид в качестве первой линии лечения выпадения волос.Если у вас запущенная стадия выпадения волос или вы начали истончаться в молодом возрасте, вы можете рассмотреть возможность применения дутастерида.

Вы также можете перейти на дутастерид, если принимали финастерид в прошлом и заметили, что он начинает терять свой эффект.

Как получить рецепт на дутастерид или финастерид в Канаде

Вы можете получить рецепт на выпадение волос онлайн, попросив канадского лицензированного врача диагностировать вашу потерю волос в Essential Clinic.Мы предлагаем пациентам рецепты на дутастерид и финастерид в зависимости от ваших предпочтений и рекомендаций врача.

Готовы к лечению от выпадения волос? Начните с вашего онлайн-визита.

Эта статья предназначена только для информационных целей и не является медицинской консультацией. Информация, содержащаяся в данном документе, не заменяет и никогда не следует полагаться на профессиональные медицинские консультации. Всегда говорите со своим врачом о рисках и преимуществах любого лечения.

Эта статья предназначена только для информационных целей и не является медицинской консультацией. Информация, содержащаяся в данном документе, не заменяет и никогда не следует полагаться на профессиональные медицинские консультации. Всегда говорите со своим врачом о рисках и преимуществах любого лечения.

Дутастерид против финастерида: что лучше всего при выпадении волос? — Центр здоровья по инструкции

За 30 секунд …

Дутастерид и финастерид — два препарата, которые можно использовать для лечения выпадения волос у мужчин.Хотя финастерид одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) для лечения облысения по мужскому типу, это еще не относится к дутастериду.

Финастерид существует уже некоторое время, и за ним есть больше научных доказательств. Тем не менее, оба препарата являются ингибиторами 5-альфа-редуктазы. Таким образом, они блокируют фермент, ответственный за выработку ДГТ — гормона, вызывающего облысение по мужскому типу. Оба препарата обычно хорошо переносятся, в то время как дутастерид более эффективен в снижении уровня ДГТ.

Однако для лечения облысения по мужскому типу лучше всего использовать финастерид. Надежный, одобренный как безопасный и легко доступный в Великобритании, в настоящее время он гораздо более надежен, чем дутастерид.

Введение в финастерид и дутастерид

Два самых сильных препарата для снижения уровня ДГТ, дутастерид и финастерид часто обсуждаются вместе. Для этого есть веские причины. Нацеленные на один и тот же биологический процесс и имеющие схожие химические структуры, они обладают рядом преимуществ.

Однако, учитывая их разную историю и использование, есть некоторые ключевые особенности, которые отличают эти два препарата. И хотя многие люди предполагают, что и то, и другое можно использовать для лечения андрогенетической алопеции — или выпадения волос у мужчин, — мы обязаны быть точными, когда говорим о лекарствах.

Итак, финастерид и дутастерид — в чем разница? И действительно ли то и другое можно использовать для стимулирования роста волос? Давайте посмотрим на науку и историю каждого лекарства.

Что такое финастерид?

Финастерид — это высокоэффективное средство от облысения по мужскому типу (MPB), и, за исключением миноксидила, это единственное лекарство, одобренное для этой цели. Часто продаваемый под названием Propecia, это был также первый доступный препарат, классифицируемый как ингибитор 5α-редуктазы.

Борьба финастерида с MPB начинается с борьбы с 5α-редуктазой, ферментом, ответственным за превращение тестостерона в дигидротестостерон (или DHT).Это очень важно, поскольку именно DHT лежит в основе биологической причины MPB. У многих мужчин волосяные фолликулы чувствительны к гормону, и, когда он накапливается в организме, ваши фолликулы становятся слабее, меньше и меньше способны производить волосы. В результате они могут полностью перестать производить волосы.

Первоначально опробованный как средство лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ или увеличенная предстательная железа), финастерид, как было обнаружено, вызывает нежелательные волосы. В результате он вскоре получил лицензию на лечение MPB.

Что такое дутастерид?

Дутастерид — часто продаваемый под торговой маркой Avodart — представляет собой ингибитор 5α-редуктазы, как и финастерид. Однако он никогда не был лицензирован для лечения MPB. Скорее, как и финастерид, он был разработан для лечения аденомы простаты. Он был одобрен медицинскими органами Великобритании и США для этой цели — и до сих пор используется как таковой.

Так же, как и финастерид, дутастерид предотвращает превращение тестостерона в ДГТ в организме.Однако только в этом отношении дутастерид может быть более эффективным, чем его старший брат. Согласно одному небольшому исследованию 2004 года, в котором доза 5 мг финастерида снизила уровень DHT на 70%, дутастерид снизил уровень гормона на 98,4%.

Финастерид или дутастерид: что более эффективно при лечении выпадения волос?

Дутастерид против финастерида: теперь мы встретились с претендентами, которые, скорее всего, помогут справиться с выпадением волос? Зная, что дутастерид оказывает более радикальное влияние на ДГТ, чем финастерид, можно ожидать, что он будет иметь преимущество.

Вы не ошиблись. Одно исследование 2006 года, сравнивающее два препарата, показало, что лечение дутастеридом привело к немного лучшему покрытию волос, чем его альтернатива. Совсем недавно метаанализ 2019 года, в ходе которого исследователи рассмотрели результаты ряда предыдущих исследований, обнаружил аналогичные результаты.

Как наблюдали исследователи, результаты показывают, что все сводится к уровню DHT. При лечении MPB решение этих проблем имеет решающее значение.

Сравнение побочных эффектов

Как и все лекарства, финастерид и дутастерид имеют свои потенциальные побочные эффекты.Тем не менее, в случае этих ингибиторов 5α-редуктазы даже исчезающе редкие побочные эффекты получили широкую огласку.

Это потому, что были довольно серьезные случаи, например, проблемы с сексуальной дисфункцией. Эти зарегистрированные побочные эффекты сексуального характера включают эректильную дисфункцию, проблемы с эякуляцией и потерю либидо. И более легкие побочные эффекты — например, болезненность груди, головокружение и изменение веса — также редки. В клинических испытаниях доля пациентов, принимавших финастерид, у которых вообще не было побочных эффектов, составила 98.6% . Подобные цифры справедливы и для дутастерида.

Подводя итог, то, хотя побочные эффекты возможны при приеме и дутастерида, и финастерида, вы можете быть уверены, что они редки.

Финастерид против дутастерида: что лучше для лечения выпадения волос?

Хотя дутастерид, по-видимому, немного более эффективен при лечении выпадения волос, профессиональный медицинский совет посоветует использовать финастерид. Придется согласиться.

Почему? Поскольку, хотя может показаться, что между двумя вариантами лечения не может быть каких-либо существенных различий, мы еще недостаточно знаем о дутастериде.Как мы уже говорили, он не был одобрен для лечения MPB в Великобритании или США — и ни одно британское исследование никогда не подтверждало его эффективность для лечения выпадения волос.

Проще говоря, Финастерид в настоящее время заслуживает большего доверия.